Investigations of the tumor microenvironment of resectable transgenic hepatobiliary tumors after neoadjuvant therapy with gemcitabine and oncolytic virus

• Applicant: Professor Dr. Florian Kühnel, since 11/2015
• Subject Area: Gastroenterology ; General and Visceral Surgery ; Immunology
• Term: from 2014 to 2019
• Project identifier: Deutsche Forschungsgemeinschaft (DFG) - Project number 259353827

• Final Report Year: 2019

Final Report Abstract

Im Projektverlauf konnten wir ein Mausmodell für das Pankreaskarzinom etablieren, in dem sich der Primärtumor resezieren lässt und welches die klinische Situation hinsichtlich der postoperativen Rezidivierung und Metastasierung widerspiegelt. Durch die Rekapitulation der zentralen Aussagen einer großen Phase III Studie in diesem Modell konnten wir erstmalig zeigen, dass die Wirkung von Gemcitabine nach Tumorresektion besonders auf die Verringerung der Lokalrezidivierung zurückgeführt werden kann. Diese lässt sich auf eine verstärkte Infiltration von NK Zellen im Resektionsrand zurückführen, die möglicherweise eine Folge der Gemcitabine-abhängigen Reduktion von immunsuppressiven MDSC-Subpopulationen ist. Folgestudien in diesem Modell zeigten überraschenderweise, das der zusätzliche Einsatz des Immuncheckpoint Inhibitors αPD1 im adjuvanten Ansatz keine zusätzliche Wirkung erzielt. Im Gegensatz dazu wirkt eine neoadjuvate PD-1 Checkpointinhibition zusammen mit Gemcitabine synergistisch und lebensverlängernd. Diese neoadjuvante Kombinationstherapie bewirkt eine Reduktion von MDSCs im Tumor und eine vermehrte Infiltration mit geweberesidenten CD103 positiver CD8 T Zellen. Auch eine effektive Generierung tumorantigenspezifischer CD8 T Zellen konnte im Tumor nachgewiesen werden. Aufgrund des primär lokal wirkenden Effekts wurde versucht, die Fernmetastasierung durch eine geeignete adjuvante Therapie zu unterdrücken. Versuche, die Fernmetastasierung mittels einer systemischen NK-Zellaktivierung zu addressieren, zeigten, dass eine adjuvante Antikörper-basierte Blockade der CD96/CD155 Achse lebensverlängernd wirkt. Eine hieraus resultierende Kombinationstherapie im Kontext der perioperativen Gemcitabinegabe bestand aus einer neoadjuvanten Therapie mit αPD-1 zur NK und T Zellaktivierung, gefolgt von einer systemischen NK Zellaktivierung durch einen. Antikörper zur Blockade des inhibitorischen CD96/CD155 NK-Zell Checkpoints. Unsere Untersuchungen zeigten erstmalig das Potential einer Kombination optimaler Immuntherapien für die prä- bzw. postoperative Phase in einem klinisch relevanten Mausmodell des PDAC.

Publications

• Administration of Gemcitabine After Pancreatic Tumor Resection in Mice Induces an Antitumor Immune Response Mediated by Natural Killer Cells. Gastroenterology, 151(2):338-350, 2016
  Gürlevik E, Fleischmann-Mundt B, Brooks J, Demir IE, Steiger K, Ribback S, Yevsa T, Woller N, Kloos A, Ostroumov D, Armbrecht N, Manns MP, Dombrowski F, Saborowski M, Kleine M, Wirth TC, Oettle H, Ceyhan GO, Esposito I, Calvisi DF, Kubicka S, Kühnel F
  
• Perioperative, spatiotemporally coordinated activation of T and NK cells prevents recurrence of pancreatic cancer. Cancer Research, 78(2):475-488, 2018
  Brooks J, Fleischmann-Mundt B, Woller N, Niemann J, Ribback S, Peters K, Demir IE, Armbrecht N, Ceyhan GO, Manns MP, Wirth TC, Kubicka S, Bernhardt G, Smyth MJ, Calvisi DF, Gürlevik E, Kühnel F