Leukozyten-Interaktion mit immunologischen Grenzflächen des Gehirns nach Schlaganfall

• Antragsteller: Professor Dr. Arthur Liesz
• Fachliche Zuordnung: Molekulare und zelluläre Neurologie und Neuropathologie
• Förderung: Förderung von 2014 bis 2017
• Projektkennung: Deutsche Forschungsgemeinschaft (DFG) - Projektnummer 259826455

Inflammatorische Kaskaden spielen eine wesentliche Rolle in der sekundären Neurotoxizität nach einer ischämischen Hirnläsion. Die Invasion systemischer Entzündungszellen in das geschädigte Gehirn stellt einen Schlüsselmechanismus der sekundären Neuroinflammation nach einem ischämischen Schlaganfall dar. Die bisherige Forschung im Bereich der Schlaganfall-Immunologie in Vorarbeiten des Antragstellers und Anderen fokussierte auf die Inhibition der Migration von Leukozyten in das Hirnparenchym und der neurotoxischen Rolle der zellulären Entzündungsantwort. Aktuelle Arbeiten weisen allerdings auf eine potentiell wichtige Rolle bereits der Leukozyten-Endothel Interaktion in der Initiierung toxischer Signalkaskade hin. Die Mechanismen der Endothel-Aktivierung durch die Interaktion mit zirkulierenden Leukozyten und dessen pathophysiologische Bedeutung nach Schlaganfall sind bisher allerdings unzureichend bekannt. Darüber hinaus bestehen aus aktuellen und teilweise unpublizierten Vorarbeiten Hinweise auf eine Aktivierung neuroinflammatorischer Kaskaden ohne der Notwendigkeit einer Parenchym-Invasion der Leukozyten über die endotheliale Barriere. In eigenen unpublizierten Daten konnten wir eine potentielle Rolle des Plexus choroideus als alternative Invasionsroute von Leukozyten in das geschädigte Gehirn feststellen. In Krankheitsmodellen primär autoimmuner und infektiöser ZNS-Erkrankungen wurde eine wesentliche Rolle des Plexus choroideus in der Rekrutierung systemischer Entzündungszellen in das Gehirn festgestellt, dessen immunologische Bedeutung nach Schlaganfall ist allerdings unbekannt. Als Ziel dieser Studie soll daher die Interaktion von Entzündungszellen mit der vaskulären (endothelialen) immunologischen Grenzfläche oder dem Plexus choroideus (epitheliale Grenzfläche) als alternative Invasionsroute nach einem experimentellen Schlaganfall untersucht werden. Hierfür sollen folgende Teilaspekte untersucht werden:1) Charakterisierung von Prädilektionsstellen der Leukozyten-Invasion in unterschiedlichen Schlaganfall-Modellen. 2) Untersuchung des Plexus choroideus als potentielle Eintrittspforte für Leukozyten in das ischämische Gehirn.3) Analyse der Mechanismen der Endothel-Aktivierung durch die postischämische Leukozyten-Endothel Interaktion.4) Testung der therapeutischen Inhibition der Endothel-Aktivierung zur Behandlung der sekundären Hirnschädigung nach Schlaganfall.Ein besseres Verständnis der Interaktion systemischer Entzündungszellen mit dem post-ischämischen Gehirn wird einerseits die Entwicklung spezifischerer Immuntherapeutika für den Schlaganfall erlauben und soll zudem die Grundlage für die Identifizierung von Schlaganfall-Patienten bieten, für die eine Immuntherapie am effektivsten sein könnte.

• DFG-Verfahren: Sachbeihilfen