Untersuchungen zu molekularen und zellulären Mechanismen von geklusterter Plastizität in dendritischen Segmenten: Fokus auf Lysosomen

• Antragstellerin: Professorin Dr. Marina Mikhaylova
• Fachliche Zuordnung: Molekulare Biologie und Physiologie von Nerven- und Gliazellen
• Förderung: Förderung von 2014 bis 2021
• Projektkennung: Deutsche Forschungsgemeinschaft (DFG) - Projektnummer 259979908

Neuronale Synapsen bilden die Grundlage für die neuronale Kommunikation und die Speicherung von Informationen im Gehirn. Die Stärke chemischer Synapsen ist streng reguliert und die plastischen Eigenschaften benachbarter dendritischer Synapsen werden auch durch molekulare und elektrische Signale in dendritischen Segmenten bestimmt. Die Potenzierung eines dendritischen Spines begünstigt die Potenzierung ihres Nachbarn. In dieser Hinsicht bildet ein dendritisches Segment ein perfektes Kompartiment für begrenzte Signalisierung. Klustering von co-aktiven Synapsen wurde bei der Entwicklung von neuronalen Netzwerken und beim Erwerb neuer Erinnerungen bei erwachsenen Tieren beobachtet. Im laufenden Emmy Noether-Projekt wollen wir verstehen, was ein dendritisches Segment als "Plastizitätseinheit" definiert und auf welchen molekularen Mechanismen geklusterte Plastizität beruht. Wir untersuchen derzeit die Beteiligung von Proteintransport an der Kommunikation zwischen benachbarten Synapsen und den Beitrag von lokalen dendritischen sekretorischen Trafficking-Systemen an dendritischer Kompartimentalisierung. Wir entdeckten eine Spezialisierung des dendritischen Aktin-Zytoskeletts, sogenannte F-Aktin-Hotspots, die exzitatorische Schaft-Synapsen umgeben oder an der Basis von dendritischen Spines gefunden werden können. Diese Strukturen erwiesen sich als sehr kritisch für die Regelung des Organellentransports. Lysosomen halten häufig an diesen Loci und verbleiben dort. Es besteht ein zunehmendes Interesse die Funktion von Lysosomen in Dendriten zu verstehen. Mehrere neue Studien zeigten, dass i) dendritische Lysosomen Kalzium-abhängig mit der Plasmamembran fusionieren und Cathepsin B freisetzen, welches die extrazelluläre Protease MMP9 lokal aktiviert; ii) MMP9 proteolytisch die extrazelluläre Matrix spaltet, was Spine-Wachstum nach synaptischer Potenzierung ermöglicht und für die Reifung von BDNF erforderlich ist; iii) BDNF eine essentielle Rolle bei der Klusterbildung aktiver Inputs in sich entwickelnden Neuronen und beim synaptischen Crosstalk in reifen Neuronen spielt. Daher vermuten wir, dass die räumlich und zeitlich kontrollierte Freisetzung von lysosomalem Cathepsin B ein weiterer kritischer Faktor für synaptisches Klustering in sich entwickelnden Netzwerken und in adulten Neuronen sein könnte. In der Verlängerung des Emmy Noether Programms im 6. Jahr wollen wir daher folgende Achse testen: F-Actin-verankerte Lysosomen in der Nähe von aktiven Synapsen setzen Cathepsine in den extrazellulären Raum frei. Cathepsin B führt zur Aktivierung von MMP9, welches ProBDNF spaltet und somit eine räumlich und temporär begrenzte BDNF-Signalisierung sowie Klustering von synaptischen Inputs ermöglicht. Somit könnten neue Mechanismen der synaptischen Klusterbildung aufgedeckt werden, die für das Verständnis neurologischer Defizite bei lysosomalen Speicherkrankheiten relevant sein könnten.

• DFG-Verfahren: Emmy Noether-Nachwuchsgruppen