Aufklärung des Phänomens der Überexpression von Multidrug Resistance Transportern in einem Mausmodell für Kopf-Hals-Plattenepithelkarzinomen.

• Antragsteller: Professor Dr. Dirk Theile
• Fachliche Zuordnung: Hals-Nasen-Ohrenheilkunde, Phoniatrie und Audiologie ; Pharmakologie
• Förderung: Förderung von 2014 bis 2016
• Projektkennung: Deutsche Forschungsgemeinschaft (DFG) - Projektnummer 260326226

Die Überexpression ATP-abhängiger Arzneistofftransporter wie P-glykoprotein (Pgp) führt in vitro zu multidrug-resistance (MDR) und gilt bei der Therapie verschiedener Tumorentitäten als Auslöser einer Chemotherapie-Resistenz. Derzeit ist unklar, ob eine Arzneistofftransporter-Überexpression bei Kopf-Hals-Plattenepithelkarzinomen Teil der natürlichen Progression ist, oder aber durch Zytostatika vermittelt wird. Diese Therapie-bedingte Überexpression könnte wiederum theoretisch sowohl durch transkriptionelle Induktion entsprechender Resistenz-Gene verursacht sein, als auch durch eine Darwinistische Selektion bereits resistenter Klone hervorgerufen werden. Diese grundsätzlichen Fragen sollen mit einem kürzlich entwickelten Maus-Modell geklärt werden. Mit Hilfe einer RU486-aktivierten Cre Rekombinase wird eines der murinen MDR1 Gene durch Luziferase ersetzt (mdr1a.flox/K5.Cre*PR1 Maus). Da die Cre Rekombinase der Kontrolle eines Mundhöhlen-spezifischen Keratin-Promoters (K5) unterliegt, spiegelt letztlich die Lumineszenz in der Mundhöhle die natürliche MDR1 Gen-Expression wider. Durch Behandlung der Epithelien mit dem Karzinogen 4-Nitroquinolin 1-Epoxid (4-NQE) werden in den Tieren Tumoren erzeugt. Im Laufe der Karzinogenese und der Therapie mit Docetaxel, Paclitaxel oder Placebo werden kontinuierlich die Lumineszenz (= MDR1 Expression), die Tumorgröße und zum Abschluss der Beobachtung die mRNA- und Protein-Expression des murinen Pgps und der Ki-67 Index bestimmt. Im Vergleich zum 4-NQE-Modell sollen zusätzlich Tumormäuse generiert werden, deren maligne Läsionen auf die spezifische Expression eines mutierten K-ras-Proteins zurück zu führen sind. Durch Kreuzung der mdr1a.flox/K5.Cre*PR1 Mäuse mit Trägern der mutierten K-ras Variante (LSL-K-rasG12D Maus) entstehen Nachkommen, die durch Behandlung mit RU486 selektiv Tumoren im Maul entwickeln.Die Ergebnisse werden zeigen, ob es therapeutisch relevante Unterschiede zwischen der Tumorätiologie (allgemeine, chemische Noxe bzw. gezielte K-ras Mutation) und den Zytostatika (Docetaxel bzw. Paclitaxel) gibt. Zudem wird geklärt werden, ob eine iatrogene Überexpression von Arzneistofftransportern tatsächlich durch transkriptionelle Induktion hervorgerufen wird oder eher das Ergebnis eines Darwinistischen Selektionsprozesses ist.

• DFG-Verfahren: Forschungsstipendien
• Internationaler Bezug: USA
• Gastgeberinnen / Gastgeber: Professorin Susan Kane, Ph.D.; Professor Timothy Synold, Ph.D.