Krebs-spezifische N-alkylaminoferrocen-basierte Prodrugs

• Antragsteller: Professor Dr. Andriy Mokhir
• Fachliche Zuordnung: Pharmazie ; Biologische und Biomimetische Chemie
• Förderung: Förderung von 2014 bis 2024
• Projektkennung: Deutsche Forschungsgemeinschaft (DFG) - Projektnummer 260329470

N-Alkylaminoferrocen-basierte Prodrugs (NAAF) werden in Gegenwart erhöhter Konzentrationen reaktiver Sauerstoffspezies (ROS) unter Bildung hochtoxischer Spezies aktiviert. Diese Bedingungen sind charakteristisch für Krebszellen, wohingegen normale Zellen deutlich niedrigere intrazelluläre ROS-Konzentration aufweisen. Daher töten die NAAF-Prodrugs Krebszellen vorzugsweise gegenüber normalen Zellen, wie wir in In-vitro- und In-vivo-Experimenten festgestellt haben. Im Rahmen des DFG-geförderten Vorgänger Projekts haben wir die Wirksamkeit dieser Prodrugs durch ihre Umleitung zu Lysosomen verbessert, wo die ROS-Konzentration höher ist als im Zytoplasma. Darüber hinaus haben wir bestätigt, dass die Wirksamkeit der Prodrugs gegenüber Krebszellen nicht p53-abhängig ist.Die besten NAAF-Prodrugs zeigen die In-vivo-Antikrebsaktivität bei >20-fach höheren Dosen als erwartet. Wir haben festgestellt, dass ein möglicher Grund dafür eine Oxidation der Prodrugs im Blut ist, die zu ihrer Deaktivierung führt. In diesem Projekt werden wir dieses Problem durch Redox-Tuning des Ferrocenkerns der Prodrugs angehen, ohne die erwünschte, krebsspezifische, durch ROS ausgelöste Aktivierungsreaktion zu beeinflussen, die durch die Spaltung der B-C-Bindung ausgelöst wird. Als Nächstes werden wir die Wirksamkeit der Prodrugs bis in den nMolar-Bereich weiter verbessern, indem wir einen wesentlich reaktiveren Trigger (Peroxynitrit) verwenden (frühere Systeme waren Wasserstoffperoxid-anhängig). Das Prodrug wird so konzipiert / optimiert, dass die In-Situ erzeugte ONOO-Anion mit dem Arylboronsäure-Trigger effizient reagiert, wodurch das Austreten von ONOO-Anion in die Umgebung vermieden wird, das mögliche Nebenwirkungen verursachen könnte. Die Eigenschaften des resultierenden Prodrugs werden sowohl In-Vitro in Experimenten mit Zellkulturen als auch In-Vivo in Studien zur deren Verteilung und Akkumulation in Tumoren und deren Antitumorwirksamkeit in einem NK / Lymphom-Mausmodell bewertet.

• DFG-Verfahren: Sachbeihilfen