Die mechanistische Analyse von Membranfusion und Lipid-Flip/Flop mit ModellTransmembranhelices

• Antragstellerinnen / Antragsteller: Professor Dr. Dieter Langosch; Dr. Christina Scharnagl
• Fachliche Zuordnung: Biophysik ; Biochemie
• Förderung: Förderung von 2014 bis 2019
• Projektkennung: Deutsche Forschungsgemeinschaft (DFG) - Projektnummer 260432530

Diverse biologische Prozesse wie die Membranfusion und die Lipidtranslokation über Membranen (flip/flop) basieren auf Protein/Lipid-Wechselwirkungen. In bisherigen Arbeiten haben wir paradigmatische Modelle von Transmembranhelices, die sog. LV-Peptide, konstruiert. Diese sind in der Lage, Membranfusion und Lipid-Flip zu katalysieren. Dabei hängen diese funktionellen Eigenschaften sowohl von der Rückgratdynamik der Helices als auch der Ladung flankierender Reste ab. Im vorliegenden Antrag präsentieren wir nun testbare Hypothesen zum Zusammenhang zwischen den funktionellen und den strukturellen Eigenschaften. Diese Hypothesen wollen wir mit komplementären experimentellen Ansätzen und Simulationen überprüfen und damit den Mechanismus von Membranfusion und Lipidflip aufklären. Insbesondere wollen wir unterschiedliche LV-Helices auf ihre Fähigkeit untersuchen, mit Lipiden unterschiedlicher chemischer Struktur zu interagieren. Diese TMD/Lipid-Interaktion könnte erstens das Aufschwimmen von Lipidfettsäureketten bewirken (lipid splay) und damit Fusion initiieren. Zweitens wollen wir untersuchen, ob eine kovalente Stabilisierung dieser Interaktionen den Flip bestimmter Phospholipide erleichtert, was die Idee des PC Flips innerhalb einer ungeordneten Sekundärschale unterstützen würde. Drittens werden wir die neue Vorstellung überprüfen wonach Flip von PE Lipiden durch eine gekoppelte Membrantranslokation von Transmembranhelix und Lipid zustande kommen könnte.

• DFG-Verfahren: Sachbeihilfen