Regulation der IL-4-induzierten Polarisierung von humanen Makrophagen durch Acetyl-CoA und der AMP-aktivierten Proteinkinase

• Antragsteller: Privatdozent Dr. Dmitry Namgaladze
• Fachliche Zuordnung: Public Health, Gesundheitsbezogene Versorgungsforschung, Sozial- und Arbeitsmedizin ; Biochemie ; Immunologie ; Zellbiologie
• Förderung: Förderung von 2014 bis 2020
• Projektkennung: Deutsche Forschungsgemeinschaft (DFG) - Projektnummer 260847914

Makrophagen antworten auf pro- und anti-entzündlichen Reize durch Veränderungen (Polarisierung) des zellulären Stoffwechsels. Intermediärmetabolite können ihrerseits intrazelluläre Signalwege sowie die Genexpression beeinflussen. Acetyl-CoA fungiert, abgesehen von seiner Rolle bei der Energieproduktion im Citratzyklus, als Substrat für Histon- und Proteinacetylierung. ATP Citratlyase (ACLY) ist ein Enzym, das im Cytosol die Acetyl-CoA Produktion katalysiert. Es ist bekannt, dass ACLY durch die Histonacetylierung Genexpression in Krebszellen und Adipozyten sowie in murinen Makrophagen bei der Antwort auf das Cytokin IL-4 fördert. Unsere Vorversuche zeigten, dass eine IL-4-stimulierte Expression der Arachidonat 15-Lipoxygenase (ALOX15) durch Hemmung der ACLY blockiert ist. Der Einfluss von ACLY auf die IL-4-induzierte Polarisierung von humanen Makrophagen ist allerdings weitgehend ungeklärt. Weiter konnten wir nachweisen, dass eine Reduktion der Histonacetylierung an der Hemmung der ALOX15-Expression durch die AMP-aktivierte Proteinkinase (AMPK) in IL-4-stimulierten humanen Makrophagen beteiligt ist. Im beantragten Vorhaben möchten wir den Einfluss von ACLY-getriebenen Acetyl-CoA Produktion auf die Polarisierung humaner Makrophagen bei der Antwort auf IL-4 aufklären. Wir postulieren, dass ACLY durch physische Assoziation mit Gen-regulatorischen Elementen am Chromatin zur lokalen Veränderungen der Histonacetylierung bei einem Teil IL-4-induzierter Genen führt. Weiter möchten wir die Veränderungen der Proteinacetylierung in Abhängigkeit von ACLY-Aktivität in humanen Makrophagen durch einen proteomischen Ansatz untersuchen. Drittens klären wir den Einfluss der AMPK auf die Proteinacetylierung. Wir vermuten, dass AMPK die Aktivität der ACLY hemmt, was zur veränderten Histonacetylierung und somit Genexpression führt. Unsere Vorhaben sollen das Zusammenwirken zwischen Stoffwechsel und Makrophagenpolarisierung aufklären.

• DFG-Verfahren: Sachbeihilfen