Regulation der mitochondrialen Biogenese durch cytosolische Kinasen

• Antragsteller: Professor Dr. Chris Meisinger
• Fachliche Zuordnung: Biochemie
• Förderung: Förderung von 2014 bis 2018
• Projektkennung: Deutsche Forschungsgemeinschaft (DFG) - Projektnummer 261328584

Mitochondrien sind essentielle Organellen in eukaryotischen Zellen und spielen eine zentrale Rolle bei einer Vielzahl wichtiger Funktionen für das Überleben und Sterben einer Zelle. Die Meisten der ca. 1000 (Hefe) bis 1500 (Mensch) mitochondrialen Proteine sind im Zellkern kodiert und müssen in das Organell importiert und in eines der vier mitochondrialen Subkompartimente sortiert werden. Der TOM Komplex (translocase of the outer membrane) dient hierbei als zentrale Proteineintrittspforte von wo aus die Vorstufenproteine zu weiteren intramitochondrialen Sortierungs- und Importmaschinerien gelangen. Wir haben detaillierte Untersuchungen zu Struktur und Funktion des TOM Komplexes durchgeführt, eine neue Sortierungs- und Assemblierungsmaschinerie (SAM complex) in der Außenmembran entdeckt und eine Rolle von Komponenten des ERMES (ER-mitochondria encounter structure), welcher Mitochondrien mit ER Membranen verbindet, in der Proteinbiogenese identifiziert. Es war bislang nicht klar, ob mitochondriale Proteinbiogenese durch posttranslationale Modifizierungen reguliert wird. Aufgrund unserer Entdeckung einer unerwartet hohen Anzahl von Phosphorylierungsstellen an mitochondrialen Außenmembranproteinen sowie der Identifizierung von cytosolischen Kinasen, welche Proteinimport regulieren, schlagen wir die Hypothese vor, dass die mitochondriale Außenmembran als allgemeine Signalintegrationsplattform die Kommunikation von Mitochondrien mit anderen zellulären Kompartimenten vermittelt. Einige Phosphorylierungsstellen am TOM Komplex scheinen von Zyklin-abhängigen Kinasen sowie MAP Kinasen phosphoryliert zu werden. Wir werden deshalb die Verbindung zwischen mitochondrialem Proteinimport und Zellzykluskontrolle untersuchen und die Rolle der Proteinimportmaschinerie bei verschiedenen Zellzyklusphasen analysieren. Diese Verbindung bietet eine höchst spannende und neue Grundlage für das Verständnis, wie mitochondriale Biogenese im Zusammenhang mit den Kontrollsystemen des Zellzyklus steht. Wir werden die Rolle der Phosphorylierung verschiedener ERMES Komponenten untersuchen und ihre Rolle bei Proteinbiogenese, Lipidtransport sowie Morphologie entschlüsseln. ERMES Kinasen sollen identifiziert werden und Signalreaktionen, welche physische Kontaktstellen zwischen Mitochondrien und ER Membranen durch Phosphorylierung steuern, untersucht werden.

• DFG-Verfahren: Sachbeihilfen