Die Funktion des Proteins SMG-8 während der Embryonalentwicklung von Caenorhabditis elegans

• Antragstellerin: Dr. Antje Fischer
• Fachliche Zuordnung: Entwicklungsbiologie ; Evolutionäre Zell- und Entwicklungsbiologie der Tiere
• Förderung: Förderung in 2014
• Projektkennung: Deutsche Forschungsgemeinschaft (DFG) - Projektnummer 261591459

In diesem Projekt möchte ich die Funktion von SMG-8 ermitteln, einem im gesamten Tierreich hochkonservierten Protein, dessen Funktion bisher aber noch weitgehend unbekannt ist. SMG-8 ist von besonderem Interesse, da es eines von nur wenigen bekannten Genen ist, das die Aktivität von FoxA/PHA-4 während der Embryonalentwicklung von Caenorhabidis elegans reguliert. FoxA/PHA-4 ist das Masterkontrollgen der Vorderdarmentwicklung und FoxA/PHA-4-Mutanten bilden keinen Pharynx und sterben am Ende der Embryogenese. Der Schlüssel zum Verständnis von SMG-8 ist die Analyse seiner Funktion im lebenden Organismus, was am besten mit der Hilfe von SMG-8-Mutanten möglich ist. Der Nematode C. elegans bietet die derzeit einzigen bekannten smg-8-Mutanten sowie den einzigen bekannten Phänotypen einer SMG-8-Funktionsverlustmutation, wodurch C. elegans der ideale Modelorganismus zur Untersuchung der Funktion von SMG-8 ist. Die konkreten Ziele meines Projekts sind Folgende:1) SMG-8 wurde während eines genetischen Screens als Repressor von FoxA/PHA-4, identifiziert. Die Analyse der Interaktion zwischen SMG-8 und FoxA/PHA-4 bildet den idealen Einstieg um die Funktion von SMG-8 zu ermitteln. Der zugrundeliegende Mechanismus, wie SMG-8 FoxA/PHA-4 reguliert, ist dabei bisher vollkommen unbekannt. Ich möchte ermitteln ob SMG-8 FoxA/PHA-4 auf der mRNA-Ebene oder auf Proteinebene reguliert und welcher Abschnitt des foxA/pha-4 Gens SMG-8-sensitiv ist. Die daraus gewonnenen Erkenntnisse werde ich nutzen um in einem systematischen Screening weitere Gene zu identifizieren, die von SMG-8 reguliert werden. 2) In demselben Screening in dem SMG-8 entdeckt wurde, wurden noch weitere FoxA/PHA-4 Repressoren identifiziert. Einige dieser Repressoren könnten Teil des SMG-8-Signalwegs sein. Ich möchte jene Gene ermitteln, welche Eigenschaften aufweisen, die sie als Teil des SMG-8-Signalwegs ausweisen. Diese genetische Analyse wird auch die Grundlage für zukünftige molekulare Studien bilden. Den idealen Einstieg zur Identifikation von SMG-8 Interaktionspartnern bietet SMG-9 - einem der wenigen bekannten mutmaßlichen Bindungspartner von SMG-8. Daher werde ich mit der Analyse der Interaktionen zwischen SMG-8 und SMG-9 beginnen, ihre Bindung charakterisieren und testen, ob die gleiche Region innerhalb des foxA/pha-4 Gens sensitiv auf SMG-8 und SMG-9 reagiert. Die hier aufgeführten Ziele meines Projekts werden die Funktion von SMG-8 während der Embryonalentwicklung aufklären und Erkenntnisse über den SMG-8-Signalweg liefern. Vorläufige Ergebnisse weisen darauf hin, dass SMG-8 auch bei Krebserkrankungen im Menschen eine Rolle spielt. Ein Verständnis der Funktion von SMG-8 könnte daher auch dabei helfen, neue Krebstherapien zu entwickeln und Heilungsprognosen zu erstellen. Da SMG-8 und möglicherweise auch seine Interaktionen im Tierreich hochkonserviert sind, sollte der Erkenntnistransfer von C. elegans hin zu Säugetieren und in die Krebsforschung ohne größere Probleme möglich sein.

• DFG-Verfahren: Forschungsstipendien
• Internationaler Bezug: USA
• Gastgeberin: Professorin Dr. Susan Mango