Bedeutung des Tyrosin-Phosphatase-Rezeptor Typ zeta (PTPRZ) und dessen Liganden (Interleukin-34, Pleitrophin, Tenascin und Midkine) in der Pathogenese der Lupusnephritis und systematischen Manifestationen

• Antragstellerin: Professorin Dr. Julia Weinmann-Menke
• Fachliche Zuordnung: Rheumatologie ; Nephrologie
• Förderung: Förderung seit 2014
• Projektkennung: Deutsche Forschungsgemeinschaft (DFG) - Projektnummer 261683854

Der systemische Lupus erythematodes (SLE) ist eine autoimmune Systemerkrankung unklarer Genese, die nahezu jedes Organsystem befallen kann, wobei die Nierenbeteiligung (Lupusnephritis) entscheidend für die Morbidität und Mortalität der Patienten ist. Die Infiltration der Niere durch T-Zellen und Makrophagen (Mø) (mononukleäre Zellen) ist neben der Ablagerung von Immunglobulinen glomerulär und interstitiell ein wichtiges histomorphologisches Kennzeichen der Lupusnephritis und hat auch eine wichtige prognostischer Bedeutung. Die notwendige immunsuppressive Therapie des SLE ist aufgrund ihrer unerwünschten Wirkungen und Komplikationen bei den meist jungen Patientinnen (Erkrankungsgipfel 20.-40. Lebensjahr, Verhältnis weibliche zu männlichen Patienten 10:1) nicht unproblematisch. Die Identifizierung von Faktoren (Zytokine, Interferone) welche für die Initiierung und das Fortschreiten der Lupusnephritis und dem SLE verantwortlich sind, könnten daher zu vielversprechenden neuen spezifischeren Therapieansätzen oder Optionen des Therapiemonitorings führen. Anhand eines Lupus-Mausmodells konnten wir die Pathogenese fördernde Rolle des Colony Stimulating Factor-1 (CSF-1) zeigen, welcher von renalen Tubulusepithelzellen exprimiert wird und an den CSF-1 Rezeptor bindet. Allerdings bindet auch IL-34 als zweiter Ligand an den CSF-1R. Hier konnten wir in aktuellen Untersuchungen darlegen, dass auch IL-34 alleine eine relevante Funktion in der Pathogenese der Lupusnephritis und systemischen Manifestation ausübt und eine IL-34 Defizienz nicht durch den CSF-1 CSF-1R Signalweg kompensiert wird. Eine Hypothese der Ursache dieser Ergebnisse könnte sein, dass IL-34 über seinen zweiten Rezeptor, den Tyrosin-Phosphatase-Rezeptor Typ Z (PTPRZ), in der Pathogenese der Lupusnephritis beteiligt ist. Zudem hat der Rezeptor PTPRZ weitere Liganden, die bereits zur Entzündungsprozessen und der Fibrosebildung assoziiert werden konnten: das Extrazelluläre Matrix-Protein Tenascin C (Tnc) sowie die Heparin-bindenden Wachstumsfaktoren Pleiotrophin (Ptn) und Midkine (Mdk). Im Rahmen dieses Projektes soll daher die Bedeutung des Rezeptors PTPRZ, sowie der zugehörigen Liganden (PTN, MdK, Tnc neben IL-34) in der Pathogenese der akuten und chronischen Nierenschädigung der Lupus Nephritis und systemischen Manifestationen bei Vorliegen eines SLE erarbeitet werden. Die Bedeutung der primär im Mausmodell erworbenen Erkenntnisse zur Rolle der Funktion von PTPRZ und dessen Liganden sollen translational im humanen SLE untersucht werden, um das Verständnis der Pathogenese des humanen SLE vor allem bei Vorliegen einer renalen und muskuloskeletalen Manifestation zu erweitern. Zusammenfassend sollen die hierdurch erworbenen Erkenntnisse dann für die Entwicklung neuer Therapieoptionen sowie neuer diagnostischer Marker für die Lupusnephritis und systemischen Manifestationen genutzt werden.

• DFG-Verfahren: Sachbeihilfen