Die Bedeutung von Tumor- und Stromazellen in der Hirnmetastasierung und Therapieresistenz des Mammakarzinoms.

• Antragsteller: Dr. Florian Klemm
• Fachliche Zuordnung: Hämatologie, Onkologie
• Förderung: Förderung von 2014 bis 2016
• Projektkennung: Deutsche Forschungsgemeinschaft (DFG) - Projektnummer 261943804

Das Auftreten von Fernmetastasen, wie zum Beispiel im Gehirn, ist die Haupttodesursache von Brustkrebspatientinnen. Trotz erheblicher Fortschritte in der Therapie früher Krankheitsstadien sind die Behandlungsmöglichkeiten von Metastasen begrenzt. Dies trifft insbesondere auf Hirnmetastasen zu, für die momentan kein kuratives Konzept zur Verfügung steht. Daher sind neue Erkenntnisse zum Verständnis der Regulation der Hirnmetastasierung dringend erforderlich, um langfristig neue Therapiestrategien zu entwickeln.Studien der Arbeitsgruppe um Johanna Joyce haben kürzlich die Protease Cathepsin S (CTSS) als einen neuen Vermittler der Hirnmetastasierung identifiziert. Jedoch ist die Beteiligung weiterer Cathepsine (z.Bsp. CTSB, CTSC und CTSL) in der Hirnbesiedelung und dem Metastasenwachstum bisher noch nicht untersucht. Vorläufige Ergebnisse deuten darauf hin, dass CTSC und CTSL eine Rolle in der Hirnmetastasierung des Mammakarzinoms spielen könnten. Sowohl CTSC als auch CTSL nehmen in Krebszellen während der Hirnmetastasierung zu und korrelieren sowohl mit dem Gesamtüberleben als auch mit der Zeit bis zum Auftreten von Hirnmetastasen. Zudem ist während des Hirnmetastasenwachstums der Proteaseinhibitor TIMP1 in Astrozyten des Tumorstromas verstärkt nachweisbar. Interessant ist hierbei, dass TIMP1 einerseits als Tumorpomotor andererseits aber auch als Vermittler von Therapieresistenz beschrieben wurde.Daher ist das Ziel meines Projektes die Mechanismen zu untersuchen, durch die CTSC, CTSL und TIMP1 zur Hirnmetastasierung beitragen, Interaktionen mit dem Tumorstroma modulieren und wichtige Schritte der Hirnmetastasierung (z.Bsp. Invasion, Extravasation und Kolonisation) beeinflussen. Darüber hinaus werde ich mich der Frage widmen, ob das Tumormikromilieu TIMP1-vermittelt zur Entstehung von Therapieresistenz in Hirnmetastasen beiträgt. Um meine präklinischen Untersuchungen zu validieren, werde ich abschließend Gewebsproben von Hirnmetastasen untersuchen.Ich bin davon überzeugt, dass die gewonnenen Erkenntnisse einen erheblichen Beitrag zum Verständnis der Rolle von CTSC, CTSL und TIMP1 in der Hirnmetastasierung, der Tumor-Stroma-Interaktion und der Therapieresistenz leisten können und damit Grundlagen für die zukünftige Entwicklung neuer Therapieansätze schaffen.

• DFG-Verfahren: Forschungsstipendien
• Internationaler Bezug: USA
• Gastgeberin: Professorin Johanna Joyce, Ph.D.