Achromatopsie: Untersuchungen zu Ausprägung und Plastizität des Sehens ohne Zapfenfunktion

• Antragsteller: Professor Dr. Michael Hoffmann
• Fachliche Zuordnung: Augenheilkunde
• Förderung: Förderung von 2015 bis 2020
• Projektkennung: Deutsche Forschungsgemeinschaft (DFG) - Projektnummer 262033421

Achromatopsie (AC) wird durch eine meist vollständige Fehlfunktion der retinalen Zapfen-Photorezeptoren bedingt. Wie bei vielen Formen heriditärer retinaler Degenerationen reichen dabei Mutationen einzelner Gene aus, vor allem von CNGA3 und CNGB3, um die Krankheit auszulösen. Da Photorezeptoren direkt am Anfang des Sehprozesses stehen, hat ihr Funktionsverlust schwerwiegende Konsequenzen auf alle nachfolgenden Teile des Sehsystems. Wir planen die Auswirkungen dysfunktionaler Zapfen auf verschiedene Stufen der visuellen Verarbeitung zu beurteilen, um die Wechselwirkungen von Pathophysiologie und neuronaler Plastizität in einem vergleichenden Ansatz zu bestimmen. Wir werden die Auswirkungen von AC an Humanprobanden und Maus-Modell untersuchen, da dies erlaubt, das Potential partieller oder kompletter Funktionswiederherstellung nach Genersatztherapie zu erkunden. Das aktuelle Projekt profitiert davon, dass kurative Gentherapie in AC weit fortgeschritten ist, wie unsere kürzliche erfolgreiche Wiederherstellung des Sehens in dem entsprechenden Mausmodell [CNGA3-/-] demonstriert (Michalakis, et al., 2010), so dass sie auch für Humananwendungen in der Zukunft zu erwarten ist. Während die vorangegangene Studie, wie praktisch alle bisherigen experimentellen Studien, auf die Ausbesserung des primären Gendefektes abzielte, untersuchen wir hier die Auswirkungen von AC und der therapeutischen Restauration am Photorezeptorniveau auf das Sehsystem als Ganzes. Konkrete Fragestellungen sind die Bestimmung (i) des Zustandes des nativen visuellen Systems in AC, (ii) von Plastizität und Reorganisation der involvierten Hirnregionen, (iii) der Abhängigkeit von Zustand und Plastizität des Sehsystems von modifizierenden Faktoren wie Alter und individuellem Genotyp und (iv) der Relevanz neuronaler Plastizität für die Sehfunktion und für die Restauration der Sehfunktion im Mausmodell. Diese Fragestellungen werden dabei weitgehend parallel in Mensch und behandelter/unbehandelter Maus mit kombinierten Verhaltens- und physiologischen Messungen untersucht, die state-of-the-art bildgebende Verfahren und nicht-invasive Elektrophysiologie umfassen. Allgemein betrachtet soll das beantragte Projekt die Einschätzung des Einflusses modifizierender Faktoren und Plastizität auf das erkrankte Sehsystem und zukünftige Therapieaussichten unterstützen. Es wird erwartet, dass die Ergebnisse der Optimierung zukünftig anstehender retinaler gentherapeutischer Eingriffe dienen, um eine individualisierte Gentherapien von AC im Menschen zu bahnen. Dies betrifft einerseits die Wahl der Biomarker für die Beurteilung des Therapieerfolgs und andererseits die Identifikation allgemeiner und diagnostischer Kriterien für die Patienten¬selektion in zukünftigen Studien. Darüber hinaus erwarten wir von der vergleichenden Feinanalyse von AC grundlegende Einblicke in das Zusammenspiel von Pathophysiologie und Plastizität im Säugetier-Sehsystem.

• DFG-Verfahren: Sachbeihilfen