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Projekt
Subzelluläre Verteilung und Dynamiken von Neurotransmitter-Rezeptoren und Cav Kanälen in der Plastizität von Interneuronen
Antragsteller
Privatdozent Dr. Akos Kulik
Fachliche Zuordnung
Molekulare Biologie und Physiologie von Nerven- und Gliazellen
Förderung
Förderung von 2014 bis 2021
Projektkennung
Deutsche Forschungsgemeinschaft (DFG) - Projektnummer 245861656
Physiologische Verschiebungen der neuronalen Aktivität können dauerhafte Veränderungen in der Oberflächenexpression sowie in pharmakologischen als auch in biophysikalischen Eigenschaften verschiedener Neurotransmitter-Rezeptoren und Ionenkanälen in den dendritischen und axonalen Membranen von kortikalen Prinzipalzellen (PC) und GABAergen inhibitorischen Interneuronen (IN) induzieren. Aufgrund ihrer wichtigen Rolle bei der Gedächtnisbildung und bei lern-assoziiertem Verhalten, steht die Langzeit-Plastizität an glutamatergen Input-Synapsen auf INs als auch an deren Output-Synapsen im Fokus der aktuellen neurowissenschaftlichen Forschung. Die Identifikation mehrerer Plastizitätsformen in INs lässt vermuten, dass verschiedene molekulare und zelluläre Mechanismen involviert sind: z.B. ist die intrazelluläre Kalzium- (Ca2+) Konzentration ein wichtiger Parameter der synaptischen Plastizität, welche von einer Vielzahl an Proteinen, wie den metabotropen Glutamat- (mGluRs) und GABAB-Rezeptoren (GABABRs) sowie den ionotropen Glutamatrezeptoren vom AMPA-typ (AMPARs) und den high voltage-activated Ca2+ (Cav) Kanälen reguliert wird. Daher sollen die plastizitätsabhängigen Veränderungen in der Verteilung und Dichte dieser Schlüsselmoleküle sowie deren räumlichen Beziehung zueinander in Dendriten und Axonen von perisomatisch-inhibitorischen parvalbumin-exprimierenden INs (PVIs) und dendritisch-inhibitorischen somatostatin-exprimierenden INs (SOMIs) untersucht werden. Außerdem sollen die aktivitätsabhängigen strukturellen Veränderungen der Terminalen von PVIs und SOMIs mit Hilfe von pharmakologischen bzw. Verhaltensexperimenten kombiniert mit quantitativer Immuno-Elektronenmikroskopie untersucht werden. In der letzten Förderperiode wurde gezeigt, dass die dendritische Lokalisation von mGluR1, Cav Kanälen und GABABRs in SOMIs dynamisch reguliert ist. Dieses Ergebnis lässt vermuten, dass (i) ihre Oberflächenexpression streng reguliert ist und dass (ii) es einen Crosstalk zwischen den Molekülen gibt. In der nächsten Förderperiode soll (1) die dynamische Regulation der dendritischen Verteilung und Dichte von AMPARs relativ zu mGluR1/5 und (2) die aktivitätsabhängigen (2a) strukturellen und (2b) molekularen Veränderungen untersucht werden. Der Fokus liegt dabei auf der subzellulären Organisation von Cav2.1 (P/Q) Ca2+ Kanälen und ihren Interaktionspartnern mGluR7 und GABABRs in den Axonterminalen von SOMIs und PVIs im Gyrus dentatus (DG), der hippokampalen CA1-Subregion und dem primären Motorkortex (M1) von Mäusen, welche Lernparadigmen für die jeweilige Hirnregion absolviert haben. Diese Lernversuche werden von unseren Forschergruppen-Mitgliedern durchgeführt. Wir erwarten, dass diese Analyse Einblick in die subzelluläre Organisation der funktionell interagierenden Rezeptoren und Ionenkanäle geben wird und darlegt, wie Veränderungen in ihrer räumlichen Lokalisation zur Induktion und Expression von synaptischer Plastizität in kortikalen GABAergen Zellen beitragen.
DFG-Verfahren
Forschungsgruppen
