Rolle des peripheren Endocannabinoidsystems in der Atherosklerose

• Antragstellerinnen / Antragsteller: Professor Dr. Alexander Faußner; Professorin Dr. Sabine Steffens
• Fachliche Zuordnung: Kardiologie, Angiologie
• Förderung: Förderung von 2014 bis 2019
• Projektkennung: Deutsche Forschungsgemeinschaft (DFG) - Projektnummer 262061163

Obgleich in der kardiovaskulären Forschung in den letzten Jahren wichtige Fortschritte erzielt wurden, stellt die Atherosklerose nach wie vor die Haupttodesursache in den Industrienationen dar. Neue Erkenntisse weisen darauf hin, dass ein endogenes Lipidsignalisationsystem, das sogenannte Endocannabinoidsystem, in vielen physiologischen und pathophysiologischen Prozessen eine wichtige regulatorische Funktion ausübt. Es handelt sich um ein endogenes System, bestehend aus Liganden (Endocannabinoiden) und mindestens zwei transmembranären Rezeptoren, CB1 und CB2, sowie den Enzymen, die an Synthese und Abbau der Endocannabinoide beteiligt sind. Wir und andere Arbeitsgruppen haben gezeigt, dass es in der Atherosklerose und verwandten Risikofaktoren Adipositas, Dyslipidämie, Diabetes und endothelialer Dysfunktion zu einer erhöhten Aktivität dieses Systems kommt. Allerdings ist die kausale Beteiligung der erhöhten Endocannabinoidspiegel und vermutlich gegensätzlichen Rolle der beiden Rezeptoren CB1 und CB2 am Krankheitsverlauf der Atherosklerose noch weitgehend unverstanden. Experimentelle Studien basierend auf globalem Knockout der Rezeptoren erlauben nur sehr begrenzte Schlussfolgerungen auf die pathophysiologische Funktion, da beide Rezeptoren sowohl im Zentralnervensystem als auch in den meisten peripheren Organen inklusive des Herzkreislaufsystems exprimiert sind. Somit lässt sich keine klare Aussage über die spezifische Beteiligung der vaskulären und Immunzellrezeptoren machen.Ziele unsere Projektes: (1) Klärung der spezifischen Rolle der vaskulären und hämatopoietischen Cannabinoidrezeptoren in der Pathogenese der Atherosklerose, basierend auf Knochenmarkschimären bzw. zellspezifischen Knockouts (2) Untersuchung der Beteiligung erhöhter Endocannabinoid 2-AG- und Endocannabinoid-verwandter Fettsäureamid-Spiegel in der Pathogenese der Atherosklerose (3) Aufdeckung der intrazellulären Signalisationswege, die den gegensätzlichen pathophysiologischen Effekten der beiden Cannabinoidrezeptoren zugrunde liegenMit diesem multidisziplinären Ansatz, der sich über kardiovaskuläre Biologie und Immunologie bis hin zur Rezeptorbiochemie erstreckt, wollen wir ein detailliertes Bild der komplexen immunomodulatorischen und kardiometabolischen Effekte der Endocannabinoide gewinnen, die in der Atherosklerose eine Schlüsselrolle spielen. Dies sollte einerseits zu einem besseren Allgemeinverständnis der Pathogenese führen, und hoffentlich auch zu effizienteren und gezielteren Therapien sowie verbesserter Risikoeinschätzung.

• DFG-Verfahren: Sachbeihilfen