Eine neue Generation Gehirn-endothelial zielgerichteter Gentherapievektoren zur Behandlung neuroinflammatorischer Erkrankungen

• Antragsteller: Professor Dr. Markus Schwaninger; Professor Dr. Martin Trepel
• Fachliche Zuordnung: Molekulare und zelluläre Neurologie und Neuropathologie ; Molekulare Biologie und Physiologie von Nerven- und Gliazellen ; Virologie
• Förderung: Förderung von 2014 bis 2017
• Projektkennung: Deutsche Forschungsgemeinschaft (DFG) - Projektnummer 262101348

Neuroinflammatorische Erkrankungen wie die Multiple Sklerose (MS) sind oft unheilbar. Die Behandlungsmöglichkeiten sind limitiert und Gentherapie könnte eine neue Option sein. Allerdings fehlen bisher wie bei fast allen Gentherapieansätzen Vektoren mit ausreichender Spezifität und Effektivität der Transduktion für das Zielgewebe. Merkmale der Neuroinflammation sind der Verlust der Blut-Hirnschranken-(BHS) Tight junction (TJ)-Integrität, die ZNS-Infiltration durch Immunzellen und die konsekutive Entstehung perivaskulärer Läsionen. Das macht die Mikrovaskulatur des Zentralnervensystems (ZNS) zur hochrelevanten therapeutischen Zielstruktur. Basierend auf einem innovativen Ansatz zur Selektion zielgerichteter adeno-assoziiert viraler (AAV) Vektoren aus Peptidbanken isolierten wir in Vorarbeiten einen neuen AAV-Vektor, der nach intravenöser Applikation mit präzedenzloser Effektivität und Spezifität die Gehirnendothelien transduziert (BR1-AAV-Vektor). In dem beantragten Projekt werden wir BR1-AAV charakterisieren und in einer optimierenden Sekundär-Peptidbank-Selektion weiter verbessern. Anschließend werden wir dieses ZNS-endothelgerichtete Vektorsystem für die Behandlung des murinen MS-Modells Experimentelle Autoimmun-Enzephalomyelitis evaluieren. Um dies zu unterbrechen, werden wir BR1-AAV-Vektoren einsetzen, 1.) zur zerebrovaskulären Expression von CCL2 7ND, einer dominant-negativen Variante des Chemokins CCL2, einem wichtigen Faktor in der Neuroinflammation; 2.) zum knock-down des CCL2-Rezeptors CCR2 in ZNS-Endothelien und damit Prävention der TJ-Undichtigkeit sowie der CCL2-Sekretion vom ZNS ins Blut; 3.) zur Stabilisierung der BHS durch Überexpression des TJ-Proteins Claudin-1. Diese Arbeit könnte BR1-AAV-Vektoren als innovative Möglichkeit zur Exploration und Therapie neuroinflammatorischer und potentiell sogar weiterer mit dem ZNS-Gefäßsystem zusammenhängender Erkrankungen etablieren.

• DFG-Verfahren: Sachbeihilfen