Novel brain endothelial-targeted gene therapy vectors to treat neuroinflammatory disease

• Applicants: Professor Dr. Markus Schwaninger; Professor Dr. Martin Trepel
• Subject Area: Molecular and Cellular Neurology and Neuropathology ; Molecular Biology and Physiology of Neurons and Glial Cells ; Virology
• Term: from 2014 to 2017
• Project identifier: Deutsche Forschungsgemeinschaft (DFG) - Project number 262101348

• Final Report Year: 2017

Final Report Abstract

Eine Gentherapie von Erkrankungen des zentralen Nervensystems (ZNS) wird dadurch erschwert, dass systemisch verabreichte Genvektoren meist nicht durch die Bluthirnschranke dringen. Alternativ könnten Vektoren direkt in das ZNS injiziert werden, wodurch allerdings Komplikationen, wie intrazerebrale Blutungen, entstehen könnten. Ein neuartiger nicht-invasiver Ansatz könnte darin bestehen, die Bluthirnschranke als eigentliches Ziel der Gentherapie zu nutzen. Eine solche gentherapeutische Strategie wurde realisierbar, nachdem in Vorarbeiten ein mutiertes Kapsid des adeno-assoziierten Virus (AAV) gefunden worden war, das AAV-Vektoren nach intravenöser Injektion in Gehirnendothelzellen dirigiert. Wir wollten in diesem Projekt den Nutzen des neuen gehirnendothel-selektiven Vektors AAV-BR1 testen. Erste Versuche, eine inflammatorische Reaktion im ZNS von Mäusen mit AAV-BR1-basierten Vektoren zu mindern oder die Bluthirnschranke abzudichten, misslangen, möglicherweise weil die komplexe Pathophysiologie bei neuro-inflammatorischen Erkrankungen nicht ohne weiteres auf ein einzelnes Gen zu reduzieren ist. Wir wandten uns deshalb einer monogenetischen Erkrankung der Bluthirnschranke zu, der Incontinentia pigmenti. Durch inaktivierende Mutationen des Nemo-Gens kommt es bei Incontinentia pigmenti zu einem Untergang von Gehirnendothelzellen und zu einer Störung der Bluthirnschranke. Wenn wir das fehlende Gen durch einen AAV-BR1-Vektor ersetzten, konnten wir den Gefäßuntergang verhindern. Auf diese Weise wurde auch eine Störung der Bluthirnschranke vermieden. Interessanterweise führte die Therapie zu einer deutlichen Reduktion der epileptischen Anfälle. Zusammenfassend gelang in der Studie der Nachweis, dass eine gezielte Transduktion von Gehirnendothelzellen ein möglicher Therapieansatz für neurologische Erkrankungen sein kann, zumindest dann, wenn die Pathologie vorwiegend die Gefäße betrifft.

Publications

• A brain microvasculature endothelial cell-specific viral vector with the potential to treat neurovascular and neurological diseases. Embo Mol Med. 2016; 1;8(6):609-25
  Körbelin J, Dogbevia G, Michelfelder S, Ridder D, Hunger A, Wenzel J, Seismann H, Lampe M, Bannach J, Pasparakis M, Kleinschmidt J, Schwaninger M, Trepel M
  
• Vascular-targeted recombinant adeno-associated viral vectors for the treatment of rare diseases. Rare Dis. 2016; e1220470
  Körbelin J, Schwaninger M, Trepel M
  
• Gene therapy decreases seizures in a model of Incontinentia Pigmenti. Annals of Neurology, Vol. 82. 2017, Issue 1, pp. 93-104.
  Dogbevia G, Töllner K, Körbelin J, Bröer S, Ridder D, Grasshoff H, Brandt C, Wenzel J, Straub B, Trepel M, Löscher W, Schwaninger M