Molekulare Grundlagen der Translationshemmung durch Antibiotika und Peptide

• Antragsteller: Professor Dr. Daniel Nicodemus Wilson
• Fachliche Zuordnung: Biochemie ; Strukturbiologie
• Förderung: Förderung von 2014 bis 2017
• Projektkennung: Deutsche Forschungsgemeinschaft (DFG) - Projektnummer 262248213

Neu synthetisierte Polypeptidketten können die Effizienz der Translation während der Proteinbiosynthese modulieren. Bakterien nutzen die Translationshemmung durch die neu synthetisierten Polypeptidketten am Ribosom, um die Expression anderer wichtiger Gene zu regulieren, beispielsweise wird über neu synthetisierte Polypeptidketten des Erm Genes die Expression von Resistenzgenen gegenüber Erythromycin und anderen klinisch relevanten Makrolid Antibiotika gesteuert. Der für die erm Genexpression notwendige programmierte Translationsstopp am Ribosom tritt dann ein, wenn Makrolid Antibiotika im Ausgangstunnel des Ribosoms binden und mit der neu synthetisierten Polypeptidkette interagieren. Unser Verständnis dieser regulatorischen Prozesse ist bisher begrenzt, da keine molekularen Strukturen von solchen ribosomalen Komplexen im Zustand des Antibiotikum-induzierten Translationsstopps existieren. Wir haben vor kurzem eine Methode entwickelt, mit deren Hilfe wir stabile ribosomale Komplexe mit Antibiotikum im Zustand des Translationsstopps generieren können, die für eine strukturelle Analyse geeignet sind. Das Projektziel dieses Antrags ist es, Strukturen hoher Auflösung von einer Vielzahl solcher Antibiotikum-induzierter ribosomaler Komplexen im Zustand des Translationsstopps zu bestimmen. Solche molekularen Strukturen werden dringend benötigte Einblicke in die Interaktion von Antibiotika mit neu synthetisierten Polypeptidketten am Ribosom ermöglichen, und uns helfen zu verstehen, wie diese Interaktion die Bildung von neuen Peptidbindungen am Ribosom inhibiert und darüber die Translation hemmt. Multiresistente pathogene Bakterien werden zu einem immer größeren Problem im Gesundheitswesen, und Erkenntnisse die wir über das oben beschriebene Antibiotika-abhängige Induktionssystem von Resistenzgenen gewinnen, werden in der Zukunft für die Entwicklung neuer effektiverer Antibiotika extrem wichtig sein. Darüber hinaus werden Studien wie diese ein Rahmenwerk etablieren, mit dessen Hilfe in der Zukunft auch andere Co-Faktor und Peptid-abhängige ribosomale Translationshemmungssysteme untersucht werden können.

• DFG-Verfahren: Sachbeihilfen