Transkriptionelle Modulation durch den Zinkfingerfaktor 423ß in der Leukämogenese des Kindesalters

• Antragsteller: Professor Dr. Martin Horstmann
• Fachliche Zuordnung: Kinder- und Jugendmedizin ; Hämatologie, Onkologie
• Förderung: Förderung von 2014 bis 2021
• Projektkennung: Deutsche Forschungsgemeinschaft (DFG) - Projektnummer 262303674

Die akute lymphoblastische Leukämie (ALL) ist der häufigste Krebs im Kindesalter. Die zugrunde liegenden Krankheits- und Entstehungsmechanismen sind unvollständig aufgeklärt, einschließlich des Reifungsarrests als Kennzeichen akuter Leukämien. Eine Reihe struktureller Veränderungen in Transkriptionsfaktoren sind beschrieben worden, die die B-Zell Lymphopoese steuern und deren Defizienz zu einer B-Zell Differenzierungs-blockade führen kann. Zu diesen zählen die Faktoren PAX5, IKZF1 und EBF-1. Wir haben vor kurzem eine gestörte epigenetische und transkriptionelle Regulation des Zinkfingerfaktors 423ß (ZNF423ß) als einen neuen Mechanismus identifiziert, der die B-Zell Differenzierung hemmt und an der Pathogenese der ALL kausal beteiligt sein könnte. Hypomethylierung von ZNF423 DNA-Verstärkersequenzen und ein aktivierter 'bone morphogenetic protein 2' (BMP2) Signalweg führen zu Transaktivierung des ZNF423, dessen ß-Isoform für eine Nucleosom-Remodellierungs- und Histondeacetylase Komplex-interagierende Domäne (NID) kodiert. ZNF423 und sein murines Homolog Zfp423 sind physiologisch in embryonalen Stammzellen und im zentralen Nervensystem während der olfaktorischen Neurogenese und der Kleinhirn-Entwicklung exprimiert, während sie in der normalen Hämatopoese inaktiv sind. Aberrante Expression von ZFN423 während der Lymphopoese führt zur Störung EBF-1 abhängiger Transkriptionsprogramme, die zumindest teilweise auf eine Protein-Protein-Interaktion von ZNF423 und EBF-1 zurückzuführen ist. Darüberhinaus dirigiert ZNF423 BMP-2 vermittelte Signalaktivität in einem ternären SMAD1-SMAD4 Transkriptionsfaktor-Komplex, der wiederum durch EBF-1 gehemmt wird. ZNF423 scheint in voneinander unabhängigen BMP- und EBF-1 vermittelten Reaktionswegen zu operieren. ETV6-RUNX1 rearrangierte ALL zeigte eine hohe ZNF423 und SMAD Aktivität, so dass ZNF423 seinen inhibitorischen Effekt auf die Differenzierung durch Sequestrierung von EBF-1, durch transkriptionelle Modulation von SMAD Komplexen oder durch noch unbekannte Mechanismen ausüben könnte. Nicht zuletzt wird es von grossem Interesse sein, ob ZNF423 ein kausales Moment in der Induktion manifester Leukämien im genomischen Kontext eines ETV6-RUNX1 Rearrangement darstellt, das per se nicht leukämogen wirkt. Das hier vorgestellte Forschungsvorhaben soll die molekularen Wirkmechanismen des ZNF423 in der Leukämogenese entschlüsseln. Mittels genomweiter DNA Bindungsanalysen und Transkriptomsequenzierung soll die ZNF423-abhängige Transkriptionsmodulation erfasst und ihre Auswirkung auf EBF-1 und SMAD abhängige Transkriptionsprogramme analysiert werden. Der Einfluss aberranter ZNF423ß Aktivität auf die in vivo Leukämogenese wird in ETV6-RUNX1/Etv6-RUNX1 positiven hämatopoetischen Stammzellen überprüft unter Einsatz konditioneller knock-in bzw. Transplantationsmausmodelle. In einem reziproken Experiment werden wir den Effekt einer ZNF423 Hemmung auf die Differenzierung von ALL Zellen in vitro und in vivo untersuchen.

• DFG-Verfahren: Sachbeihilfen