Identifikation genetischer Risikofaktoren der Parodontitis durch kombiniertes QTL-Mapping in Mäusen und anschließender genomweiter Assoziationsanalyse und Hochdurchsatzgenotypisierung in Patienten der Aggressiven Parodontitis

• Antragsteller: Professor Dr. Arne Schäfer
• Mitantragstellerinnen / Mitantragsteller: Professor Dr. Musa Bajali; Professorin Dr. Yael Houri-Haddad; Fuad Iraqi, Ph.D.
• Fachliche Zuordnung: Zahnheilkunde; Mund-, Kiefer- und Gesichtschirurgie
• Förderung: Förderung von 2014 bis 2017
• Projektkennung: Deutsche Forschungsgemeinschaft (DFG) - Projektnummer 262320096

Parodontitis ist eine chronische Entzündungskrankheit der Mundhöhle, die zum Abbau parodontaler Gewebe und möglicherweise auch zu systemischen Erkrankungen führt. Ein hoher Anteil der Varianz der Bevölkerung kann genetischen Faktoren zugewiesen werden, bislang konnte aber nur ein Bruchteil der Heritabilität erklärt werden. Zur Identifikation eines umfassenderen Spektrums der genetischen Risikofaktoren schlagen wir eine Strategie zur unbefangenen de novo Erstellung von Hypothesen über Kandidatengene im menschlichen Genom vor, welche sowohl den Einschränkungen genomweiter Assoziationstudien als auch von Kandidatengen-Assoziationsstudien gleichermaßen Rechnung trägt. In einem systemgenetischen Ansatz sollen rekombinante Inzucht-Mauslinien (RILs) des Collaborative Cross zur Kartierung von Risikogenen der Parodontitis als quantitative Merkmale (quantitative trait loci [QTL]) verwendet werden. Die orthologen Abschnitte im menschlichen Genom, die den Maus-QTLs entsprechen, sollen als Kandidatengene für eine detaillierte Analyse in umfangreichen menschlichen Fall-Kontroll Populationen ausgewählt werden. Diese Regionen werden zunächst in silico auf eine mögliche Assoziation mit menschlicher Parodontitis validiert. Dazu sollen bereits bestehende genomweite Datensätze (Illumina HumanOmniExpress-24 v1.0) von 624 deutscher Patienten der Aggressiven Parodontitis (AgP) und >2.600 deutscher populationsrepresentativer Kontrollen verwendet werden. Die stärksten Assoziationen sollen in einer unabhängigen Fall-Kontroll-Population von 600 AgP Fällen Nordwest-europäischer und türkischer Herkunft, 2.200 deutsche chronische Parodontitis Patienten und 3.000 Kontrollen des gleichen ethnischen Hintergrundes repliziert und validiert werden. Im Anschluß sollen dann die kausativen Varienten durch gerichtete Re-Sequenzierungen identifiziert und validiert werden. Die Ergebnise werden dazu beitragen, die molekularen Mechanismen erhöhter Krankheitssukzeptibilität oder -resistenz gegen orale bakterielle Infektionen besser zu verstehen und zu erklären, warum sich die Immunantwort zwischen verschiedenen Individuen oftmals stark unterscheidet. Hierdurch hat das beantragte Projekt das Potential, frühzeitige Diagnosemöglichkeiten und Therapiemöglichkeiten oraler Entzündungskrankheiten zu verbessern.

• DFG-Verfahren: Sachbeihilfen
• Internationaler Bezug: Israel, Palästina