Aufklärung der genetischen und molekularen Grundlagen der Herzklappenentwicklung

• Antragsteller: Professor Dr. Steffen Just
• Fachliche Zuordnung: Kardiologie, Angiologie
• Förderung: Förderung von 2015 bis 2020
• Projektkennung: Deutsche Forschungsgemeinschaft (DFG) - Projektnummer 262392696

Eine gestörte Entwicklung der Herzklappen ist für ca. 20-30% aller angeborenen Herzfehlbildungen verantwortlich. Dennoch sind die zugrundeliegenden genetischen und molekularen Ursachen bislang weitestgehend unverstanden. Es mehren sich jedoch die Hinweise, dass die regulatorischen Mechanismen, welche die Entwicklung der Herzklappen steuern auch maßgeblich für die Herzklappenpathologie im Patienten verantwortlich sind. Wir konnten kürzlich erstmalig zeigen, dass ein Protein Kinase D2 (PKD2)-abhängiger Signalweg, durch Kontrolle von HDAC5-Notch1 Signalen spezifisch in endokardialen Zellen des atrioventrikulären Kanals (AVC), die Entwicklung der Herzklappen steuert. Im Rahmen dieses wissenschaftlichen Forschungsprojektes soll nun (1) die Rolle der PKD2-HDAC5-NOTCH1 Signalkaskade bei der Initiation und dem Verlauf der endothelialen-zu-mesenchymalen Transition (EMT) von endothelialen Zellen in vitro und in vivo untersucht werden. Des Weiteren soll hier (2) die genetische und molekulare Pathologie der neuen Zebrafisch-Herzklappenmutanten tailback aufgezeigt werden. Zuletzt soll (3) das herzspezifische tailback-Interaktom mittels Yeast-2-Hybrid Analysen aufgezeigt und die in vivo Rolle dieser tailback-interagierenden Proteine mit Hilfe von Überexpressionsstudien und Gen-Knock-down Ansätzen im Zebrafisch detailliert charakterisiert werden.Das hier vorgeschlagene Forschungsprojekt wird dazu beitragen unser Verständnis der genetischen Ätiologie und Pathophysiologie von Herzklappenfehlern zu erweitern und letztendlich die Entwicklung von neuen, spezifischeren Behandlungsstrategien unterstützen.

• DFG-Verfahren: Sachbeihilfen