Die Rolle der T Zell Antwort gegen antigene ApoB-100 Peptide in Impfstrategien gegen die Atherosklerose

• Antragsteller: Professor Dr. Dennis Wolf
• Fachliche Zuordnung: Kardiologie, Angiologie
• Förderung: Förderung von 2014 bis 2017
• Projektkennung: Deutsche Forschungsgemeinschaft (DFG) - Projektnummer 262462835

Die Atherosklerose stellt eine chronisch entzündliche Erkrankung der Gefäßwand dar, die im zu Komplikationen wie der koronaren Herzkrankheit, dem Myokardinfarkt und dem Schlaganfall führt. Damit repräsentiert die Atherosklerose die häufigste Todesursache in der westlichen Welt. Trotz zahlreicher Erkenntnisse und Beschreibungen der zugrunde liegenden entzündlichen Vorgänge, etwa über die Einwanderung von Immunzellen in die Gefäßwand, konnte bislang keine kausal entzündungshemmende Therapie in die klinische Praxis übersetzt werden. Im immunologischen Verständnis stellt die chronische Entzündung vor allem den Endpunkt zellulärer und molekularer Ereignisse dar, zu deren Beginn eine spezifische, Antigen-vermittelte Aktivierung von T Zellen vermutet wird. Es wird angenommen, dass T Zellen antigene Petidsequenzen innerhalb des Apolipoproteins (Apo) B-100, dem maßgeblichen Proteinanteil der low-density Lipoproteine (LDL), in der Gefäßwand erkennen und eine Auto-Immunantwort gegen diese initiieren. Im Hinblick auf eine solche Autoimmun-Reaktion konnte in Tierstudien gezeigt werden, dass eine Impfung gegen manche dieser Autoantigene gegen Atherosklerose schützt. Jedoch konnten hierbei weder zelluläre und molekulare Mechanismen, noch exakte funktionelle Folgen einer solchen Impfung geklärt werden. Insbesondere bleibt unbekannt, ob der Schutz vor Atherosklerose nach einer Impfung primär durch eine Aktivierung schützender T Zell Populationen oder durch eine Produktion schützender Antikörper gegen die genannten Autoantigene ausgelöst wird. Zudem konnte bislang keine der vorgeschlagenen Impfstrategien erfolgreich in die klinische Praxis umgesetzt werden. Der Antragsteller schlägt zur Beantwortung dieser Fragen einige experimentelle Strategien vor. Diese basieren auf der erstmaligen Beschreibung der genauen antigenen ApoB-100 Peptidsequenzen der Maus, die in einem neuartigen Impfprotokoll am Gastinstitut vor Atherosklerose schützten, sowie der seit kurzem möglichen Identifikation einzelner antigener Maus T Zellen in der Durchflusszytometrie. Im Rahmen dieses Antrages soll geklärt werden, ob die Impfung mit Maus-ApoB-100 Peptiden zu einer Induktion distinkter Zytokin- und Differenzierungsprofile von CD4+ T-Helferzellen führt und in inwieweit dies die immunologische Funktion solcher antigener T-Helferzellen in vitro und in vivo beeinflusst. Zudem soll die exakte Rolle von T-regulatorischen Zellen und tolerogenen dendritischen Zellen sowie von Auto-Antikörpern geklärt werden. Zur Beantwortung dieser Fragen sollen Tierstudien mit Knock-out und transgenen Mäusen, Zell-Transferstudien sowie eine neuartige Methode am Gastinstitut zur Visualisierung des Migrationsverhaltens einzelner, antigener T Zellen ex vivo und in vivo zum Einssatz kommen. Die beantragten Experimente sollen zu einem besseren Verständnis des exakten Impfmechanismus gegen Apo B-100 führen, dessen Kenntnis zur Umsetzung einer Impfstrategie in die klinische Praxis unbedingt erforderlich ist.

• DFG-Verfahren: Forschungsstipendien
• Internationaler Bezug: USA
• Gastgeber: Professor Dr. Klaus Ley