Krankheitsmodell der hypertrophen Kardiomyopathie: Anwendung patientenspezifischer induzierter pluripotenter Stammzellen zur Untersuchung der Genotyp-Phenotyp-Korrelation von MYBPC3-Mutationen in der hypertrophen Kardiomyopathie.

• Antragstellerin: Dr. Astrid Breitbart
• Fachliche Zuordnung: Kardiologie, Angiologie
• Förderung: Förderung von 2014 bis 2017
• Projektkennung: Deutsche Forschungsgemeinschaft (DFG) - Projektnummer 262590173

Die hypertrophe Kardiomyopathie (HCM) ist eine fortschreitende Krankheit, die zum Tod durch Herzrhythmusstörungen oder Herzversagen führt. Wir wissen, dass über 70% der Fälle von HCM genetisch bedingt sind, hauptsächlich durch Mutationen in Genen, die Sarkomerproteine kodieren. Die Vererbung ist in der Regel autosomal-dominant. Es wird angenommen, dass der Mechanismus vor allem auf dem Einbau von mutierten Proteinen in zelluläre Schlüsselstellen, wie das Sarkomer, beruht (posion peptide). Mutationen des Myosin-bindende Protein C (MYBPC3) scheinen jedoch eine Ausnahme von dieser Regel darzustellen. Hier scheint der Mechanismus der Haploinsuffizienz eine Rolle zu spielen. In den letzten zwei Jahrzehnten seit der Entdeckung der ersten Mutationen, hat es in der Therapie wenig Fortschritt gegeben. Die Herztransplantation bleibt die definitive Therapie. Dies wird jedoch durch die limitierte Verfügbarkeit von Organen, die Notwendigkeit einer lebenslangen Immunsuppression und die mediane Überlebenszeit von 12-16 Jahren beschränkt. Das Ziel dieser Studie ist es, zwei bahnbrechende Stammzelltechnologie (die Erzeugung von patientenspezifischen indizierten pluripotenten Stammzellen (iPS-Zellen) und deren gerichtete Differenzierung in Kardiomyozyten) zu verwenden, um die die Genotyp-Phänotyp-Beziehungen der hypertrophen Kardiomyopathie zu verstehen. In dieser Studie werden humane iPSC-Linien von Patienten mit hypertropher Kardiomyoapthie aufgrund von MYBPC3 Mutationen generiert, und die funktionellen Auswirkungen der MYBPC3 Mutationen auf unreife und reife Kardiomyozyten untersucht. Ferner wir direkt die Hyopthese der Haploinsuffizienz durch genetische Modifikationen der iPS-Zellen untersucht. Dieses Programm wird dringend benötigte Erkenntnisse sowie neue experimentelle Werkzeuge zum Verständnis genetischer Kardiomyopathie bringen.

• DFG-Verfahren: Forschungsstipendien
• Internationaler Bezug: USA
• Gastgeber: Professor Charles Murry, Ph.D.