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Transcriptional Control of the Nfatc1 Gene in vivo

Subject Area Immunology
Pathology
Term from 2014 to 2017
Project identifier Deutsche Forschungsgemeinschaft (DFG) - Project number 262975079
 
Final Report Year 2019

Final Report Abstract

Dem vorliegenden Projekt und vielen, wenn nicht allen unseren experimentellen Arbeiten zur Charakterisierung von der NFATc1-Funktion in T- und B-Lymphozyten liegt die Annahme zugrunde, dass durch die Hemmung der NFATc1-Induktion (unerwünschte) Immunreaktionen entscheidend beeinflusst werden können. Das zeigen all unsere Arbeiten zur Rolle von NFATc1 bei der Transplantationstoleranz und Kontrolle der cytotoxischen Aktivität von T-Zellen. Im Rahmen des Projektes sind vor allem zwei Teilprojekte erfolgreich bearbeitet worden, nämlich (1.) die Identifizierung eines ‚remote‘ Enhancers für die Induktion des Nfatc1-Gens in lymphoiden Zellen und (2.) die Genom-weite Identifizierung von NFATc1-Genen in cytotoxischen T-Zellen. Die wesentlichen Ergebnisse dieser Arbeiten sind in zwei Nature Communications-Publikationen veröffentlich worden. Zu (1.) Nfatc1-Enhancer: Die transkriptionelle Induktion des Nfatc1-Gens wird ganz wesentlich von einem ‚remote‘ Enhancerfragment kontrolliert, der im letzten Intron des Gens angeordnet ist. Dieses Enhancer-Fragment sollte das direkte Target darstellen, wie – in spezifischer Art und Weise – die Nfatc1-Induktion gehemmt werden kann. Damit sollten sich Experimente anschließen lassen, selektiv die NFATc1-Induktion (und damit „überschießende“ Immunreaktionen) zu beeinflussen. Zu (2.) Kontrolle der cytotoxischen Aktivität von T-Zellen durch NFATc1: Die Ergebnisse dieses Teilprojekts weisen darauf hin, dass NFATc1 eine entscheidende Rolle bei der Tumorbekämpfung spielt. Durch den Einsatz manipulierter cytotoxischer T-Zellen (CTLs) wollen wir prüfen, ob die konstitutiv aktive NFATc1-Aktivität in CTLs die Bildung von Tumoren/Melanomen unterdrückt. Aus diesen Angaben darf man schließen, dass die Aktivitätsregulation von NFATc1 eine ganze Reihe von Perspektiven eröffnet, die für eine Anwendung bei der Bekämpfung von Autoimmun- und Tumor-Erkrankungen plädieren. Laufende geplante experimentelle Arbeiten gehen diesen ambitionierten Zielen nach.

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