Aire-exprimierende Zellen im Lymphknoten

• Antragsteller: Professor Dr. Ludger Klein
• Fachliche Zuordnung: Immunologie
• Förderung: Förderung von 2014 bis 2018
• Projektkennung: Deutsche Forschungsgemeinschaft (DFG) - Projektnummer 262976230

Mutationen im Autoimmune Regulator (Aire) Gen führen zu APECED (Autoimmune Polyendocrinopathy Candidiasis Ectodermal Dystrophy), einer monogen vererbten Autoimmunerkrankung des Menschen. Eine wichtige tolerogene Funktion des Aire Proteins ist die Steuerung der ektopischen Expression peripherer Selbst-Antigene in medullären thymischen Epithelzellen (mTECs). Durch diese sogenannte promiske Genexpression im Thymus erfasst die zentrale T-Zelltoleranz ein unerwartet breites Spektrum an Selbst-Antigenen. Es ist zurzeit kontrovers, ob das Aire Protein darüber hinaus auch eine ähnliche Rolle in sekundären lymphoiden Organen, z.B. den Lymphknoten spielt. Mit Hilfe von Aire-Reporter-Mäusen wurde kürzlich ein Zelltyp in Maus-Lymphknoten identifiziert (eTACs, für extrathymic aire expressing cells), der Aire-mRNA exprimiert, und dem eine Funktion in der peripheren T-Zelltoleranz zugeschrieben wurde. In unpublizierten Vorarbeiten konnten wir nun einen bislang unbekannten, von eTACs phänotypisch klar unterscheidbaren weiteren Zelltyp im Lymphknoten identifizieren, der Aire-mRNA exprimiert. Bei diesen Aire-LNCs (für Aire expressing lymph node cells) scheint es sich um einen bislang unbekannten MHC Klasse II-positiven Typ antigenpräsentierender Zellen zu handeln. Besonders bedeutsam ist unser Befund, dass Aire-LNCs tatsächlich auch das Aire-Protein exprimieren, während Aire-Protein in eTACs nicht nachweisbar ist. Darüber hinaus zeigen unsere vorläufigen Ergebnisse, dass eTACs ähnlich wie mTECs periphere Antigene exprimieren, und wir konnten erste Hinweise erzielen, dass Aire-LNCs an der Induktion peripherer Toleranz beteiligt sind. Ziel des vorliegenden Antrags ist es, die zelluläre Identität dieser Aire-LNCs aufzuklären, das Aire-abhängige genetische Programm in diesem Zelltyp aufzuklären, und Aire-LNCs bezüglich ihrer Funktion als neue tolerogene antigenpräsentierende Zelle im Lymphknoten zu charakterisieren.

• DFG-Verfahren: Sachbeihilfen