Die Rolle der Blut Hirn Schranke in der Alzheimer Krankheit: Untersuchung der funktionellen Interaktion von LRP1 mit ABCTransporterproteinen

• Antragsteller: Professor Dr. Jens Pahnke; Professor Dr. Claus Ulrich Pietrzik
• Fachliche Zuordnung: Molekulare und zelluläre Neurologie und Neuropathologie ; Molekulare Biologie und Physiologie von Nerven- und Gliazellen
• Förderung: Förderung von 2015 bis 2022
• Projektkennung: Deutsche Forschungsgemeinschaft (DFG) - Projektnummer 263024513

Als eines der charakteristischen Merkmale der Alzheimer Krankheit gilt die Akkumulation des amyloid beta Peptides (Aβ). Interessanterweise ist dies Akkumulation nicht auf eine erhöhte Produktion von Aβ Peptiden zurückzuführen, wie Dr. Randy Bateman nachweisen konnte. Er konnte in menschlichen Probanden zeigen, dass sowohl Alzheimer Patienten wie auch gesunde Menschen die gleiche Menge an Aβ Peptiden produzieren, jedoch können Alzheimer Patienten diese wesentlich schlechter aus dem Gehirn abtransportieren. Daher werden wir in diesem Antrag diese Abtransport Mechanismen über die Blut-Hirn-Schranke genau mechanistisch untersuchen. In der vorhergehenden Antragsperiode konnten wir bereits die Funktion von LRP1, ABC-Transporter B1 und C1 an diesem Blut-Hirn-Schrankentransport nachweisen. Da erste Untersuchungen unsererseits darauf hindeuten, dass LRP1 nicht alleine an diesem Transport beteiligt ist werden wir im Laufe dieser Antragperiode die Funktion spezifischer ABC-Transporter in Kombination mit LRP1 untersuchen. Wir verfügen über einzigartige Mausmodelle die über einen knock-out von LRP1 oder spezifischer humanisierter ABC-Transporter verfügen, Kreuzungen dieser Modelle ermöglichen uns Aussagen zu der Beteiligung dieser Transporter an dem Abtransport von Aβ-Peptiden. Wir werden sowohl in vitro als auch in vivo Experimente zur Untersuchung dieser Transportvorgänge durchführen. Zusätzlich werden wir mittels eines hoch spezifischen AAV ausschließlich Endothelzellen des Gehirns in vivo mit LRP1-Konstrukten transfizieren, um eine mögliche Steigerung des Aβ-transports aus dem Gehirn heraus zu ermöglichen.Die meisten Studien beobachten einen Transport von Aβ-Peptiden aus dem Gehirn, jedoch gibt es durchaus Beobachtungen, die einen möglichen Transport von Aβ-Peptiden in das Gehirn beschreiben. So hat Dr. Mathias Jucker einen Transport von akkumulierten peripherem Aβ in das Gehirn von transgenen Mäusen beschrieben. Auch konnte mittels eines Parabioseexperimets gezeigt werden, dass Aβ Peptide aus dem Gehirn eines APP-transgenen Tiers in das Gehirn eines Wildtyp-Tiers gelangen können. Dies könnte in der Tat darauf hindeuten, dass es einen Transportweg von der Peripherie in das Gehirn gibt. In unserm Antrag möchten wir genau dieses untersuchen und mittels unserer Untersuchungen Aussagen darüber treffen, ob und wenn in welchem Umfang solch ein Transport existiert.Zusammenfassend möchten wir die molekularen Grundlagen des Transports von Aβ Peptiden über die Blut-Hirn-Schranke unserem Antrag untersuchen. Durch die kombinierte Expertise der beiden antragstellenden Labore (Pietrzik/Pahnke) in Bezug auf ABC-Transporter und LRP1 und der Einbeziehung einzigartiger Mausmodelle werden wir in der Lage sein, die Transportmechanismen aus und in das Gehirn zu vergleichen und die molekularen Vorgänge zu beschreiben.

• DFG-Verfahren: Sachbeihilfen