The role of the blood-brain barrier in Alzheimer s disease: Interaction of LRP1 and ABC transporter function

• Applicants: Professor Dr. Jens Pahnke; Professor Dr. Claus Ulrich Pietrzik
• Subject Area: Molecular and Cellular Neurology and Neuropathology ; Molecular Biology and Physiology of Neurons and Glial Cells
• Term: from 2015 to 2024
• Project identifier: Deutsche Forschungsgemeinschaft (DFG) - Project number 263024513

• Final Report Year: 2024

Final Report Abstract

In unserem Kooperationsprojekt konnten wir nachweisen, dass eine Steigerung der Expression der LDL-Rezeptoren, speziell von LRP1, an der Blut Hirn Schranke mittels zugelassener PCSK-9 Inhibitoren zu einer deutlichen Verbesserung der Alzheimer Pathologie und dem Verhalten in Alzheimer Mausmodellen führt. Ursprünglich wollten wir diese Regulation über einen viralen Ansatz erwirken, konnten dies aber nun in einem für potentielle klinische Anwendungen viel nebenwirkungsfreien Ansatz über bereits zugelassene Medikamente umsetzen. Des Weiteren haben wir versucht, eine Expression von einem verkürzten LRP1 Konstrukt an der Blut-Hirn-Schranke in einem Mausmodell vorzunehmen. Wir haben spekuliert, dass diese erhöhte Expression zu einem gesteigerten Abtransport von Aβ-Peptiden aus dem Gehirn führt. Obwohl wir das Konstrukt erfolgreich in einem Alzheimer Mausmodell exprimieren konnten, haben wir keinen erhöhten Abtransport der Peptide feststellen können. Dies könnte entweder an der geringen Größe des Konstrukts liegen, so dass die Bindungskapazität für Aβ-Peptide nicht mehr ausreicht, oder an einer möglichen Fehlfaltung, die eine Bindung und den Transport der Peptide verhindert. Aufgrund der Pandemie gab es Beeinträchtigungen, die sich im zeitlichen und inhaltlichen Projektverlauf niedergeschlagen haben. Wir hatten zu dieser Zeit einen erschwerten Zugang zu den Laboren und Maushäusern, außerdem wurde unser Projekt durch eine erschwerte Etablierung der wissenschaftlichen Kooperationen durch Kontaktund Reisebeschränkungen beeinträchtigt.

Publications

• Accumulation of murine amyloid-β mimics early Alzheimer’s disease. Brain, 138(8), 2370-2382.
  Krohn, Markus; Bracke, Alexander; Avchalumov, Yosef; Schumacher, Toni; Hofrichter, Jacqueline; Paarmann, Kristin; Fröhlich, Christina; Lange, Cathleen; Brüning, Thomas; von Bohlen und Halbach, Oliver & Pahnke, Jens
  
• Expression of endogenous mouse APP modulates β-amyloid deposition in hAPP-transgenic mice. Acta Neuropathologica Communications, 5(1).
  Steffen, Johannes; Krohn, Markus; Schwitlick, Christina; Brüning, Thomas; Paarmann, Kristin; Pietrzik, Claus U.; Biverstål, Henrik; Jansone, Baiba; Langer, Oliver & Pahnke, Jens
  
• Humanization of the blood–brain barrier transporter ABCB1 in mice disrupts genomic locus — lessons from three unsuccessful approaches. European Journal of Microbiology and Immunology, 8(3), 78-86.
  Krohn, Markus; Wanek, Thomas; Menet, Marie-Claude; Noack, Andreas; Declèves, Xavier; Langer, Oliver; Löscher, Wolfgang & Pahnke, Jens
  
• The concerted amyloid-beta clearance of LRP1 and ABCB1/P-gp across the blood-brain barrier is linked by PICALM. Brain, Behavior, and Immunity, 73, 21-33.
  Storck, Steffen E.; Hartz, Anika M.S.; Bernard, Jessica; Wolf, Andrea; Kachlmeier, André; Mahringer, Anne; Weggen, Sascha; Pahnke, Jens & Pietrzik, Claus U.
  
• Brain endothelial LRP1 maintains blood–brain barrier integrity. Fluids and Barriers of the CNS, 18(1).
  Storck, Steffen E.; Kurtyka, Magdalena & Pietrzik, Claus U.
  
• Machine Learning-Supported Analyses Improve Quantitative Histological Assessments of Amyloid-β Deposits and Activated Microglia. Journal of Alzheimer's Disease, 79(2), 597-605.
  Bascuñana, Pablo; Brackhan, Mirjam & Pahnke, Jens
  
• Isotope‐labeled amyloid‐β does not transmit to the brain in a prion‐like manner after peripheral administration. EMBO reports, 23(7).
  Brackhan, Mirjam; Calza, Giulio; Lundgren, Kristiina; Bascuñana, Pablo; Brüning, Thomas; Soliymani, Rabah; Kumar, Rakesh; Abelein, Axel; Baumann, Marc; Lalowski, Maciej & Pahnke, Jens
  
• PCSK9 acts as a key regulator of Aβ clearance across the blood–brain barrier. Cellular and Molecular Life Sciences, 79(4).
  Mazura, Alexander D.; Ohler, Anke; Storck, Steffen E.; Kurtyka, Magdalena; Scharfenberg, Franka; Weggen, Sascha; Becker-Pauly, Christoph & Pietrzik, Claus U.
  
• Antibody‐mediated inhibition of tissue‐type plasminogen activator binding to the low‐density lipoprotein receptor‐related protein 1 as a potential beneficial modulator for stroke therapy. Journal of Cellular Biochemistry, 124(7), 1040-1049.
  Klecker, Philip H.; Fritzen, Laura; Mazura, Alexander D.; Weggen, Sascha & Pietrzik, Claus U.
  
• Endocrine Regulation of Microvascular Receptor—Mediated Transcytosis and Its Therapeutic Opportunities: Insights by PCSK9—Mediated Regulation. Pharmaceutics, 15(4), 1268.
  Mazura, Alexander D. & Pietrzik, Claus U.