Das Immunglobulin M degradierende Enzym von Streptococcus suis (IdeSsuis): Modulation der Funktion von B-Zellen und Konsequenzen für die mukosale Kolonisation

• Antragsteller: Professor Dr. Christoph Baums; Privatdozent Dr. Uwe Müller, seit 2/2023
• Fachliche Zuordnung: Tiermedizin
• Förderung: Förderung von 2014 bis 2024
• Projektkennung: Deutsche Forschungsgemeinschaft (DFG) - Projektnummer 263322059

Streptococcus suis ist einer der wichtigsten Infektionserreger des Schweins, an dem zunehmend auch Menschen erkranken. Beim Schwein kolonisiert S. suis effizient die Schleimhaut der oberen Atemwege einschl. Nasopharynx, Tonsillen (die vermutliche Eintrittspforte) und retropharyngeale Lymphknoten. S. suis exprimiert als einziger bakterieller Erreger ein Immunglobulin (Ig) M degradierendes Enzym, genannt IdeSsuis, das wir als Cystein-Protease identifiziert haben. In dem vorausgehenden Projekt zeigten wir, dass der IdeSsuis–vermittelte Abbau von IgM einen neuen Komplementevasionsmechanismus darstellt, der zu geringerer Opsonisierung und verstärktem bakteriellen Überleben führt. Wir beobachteten jedoch, dass die IgM-Proteolyse für das Entstehen der Meningitis nicht wesentlich ist. Die IgM-Spaltung könnte außerdem für die S. suis Kolonisation der mukosalen Oberflächen relevant sein, an denen die IgM-Konzentrationen niedriger als im Serum sind. Daher stellen wir die Hypothese auf, dass die IgM-Proteolyse durch kolonisierende Streptokokken ausreicht, um IgM-abhängige Effektorfunktionen zu vermindern. S. suis-freie Ferkel sollen mit Wildtyp- und Mutanten von S. suis experimentell kolonisiert werden, um die Kolonisationseffizienz sowie das Ausmaß der IgM-Proteolyse auf mukosalen Oberflächen zu bestimmen. Wir überprüfen, ob das von kolonisierenden Streptokokken gebildete IdeSsuis B-Zellen mit Membran-gebundenem IgM (B-Zell-Rezeptor, BCR) der Mukosa beeinflusst. Nach unseren neuen Ergebnissen spaltet IdeSsuis nicht nur lösliches IgM, sondern auch den IgM-BCR auf konventionellen B-Zellen (B2-Zellen) wie auch auf nicht konventionellen B1-ähnlichen Zellen. Diese Spaltung von IgM und dem IgM-BCR sollte zu einer Reduktion der mukosalen B-Zell-Antwort und Antikörperbildung gegen S. suis führen, insbesondere da Schweine kein IgD haben. IdeSsuis könnte der Bindung von S. suis an den IgM-BCR entgegenwirken. Dies sollte die Internalisierung des Erregers und die MHC-II-Antigenpräsentation durch B-Zellen reduzieren, sodass follikuläre T-Helfer-Zellen (TfH) im Lymphknoten vermindert aktiviert werden. Die experimentelle Kolonisation der oberen Atemwege von S. suis-freien Ferkeln mit einem bekapselten S. suis-Stamm sowie dessen unbekapselter isogener Mutante wird durchgeführt, um zu analysieren, ob B1-ähnliche Zellendurch die Kapselpolysaccharide aktiviert werden. Mit einem weiteren Tierversuch überprüfen wir die Hypothese, ob die im Verlauf der S. suis-Kolonisation erfolgende mukosale IgM-Spaltung die adaptive Immunität einschränkt. Der zu erwartende geringere Schutz wird mit einer Challenge-Infektion überprüft. Dabei werden S. suis-Stämme verglichen, die aktives IdeSsuis oder eine inaktive Punktmutante bilden. Das Projekt sollte zu einem besseren Verständnis der IgM-Proteolyse bei der Kolonisation von S. suis führen und erklären, weshalb die IgM-Proteolyse durch IdeSsuis ein so hoch konservierter Phänotyp aller bisher untersuchter S. suis-Serotypen ist.

• DFG-Verfahren: Sachbeihilfen
• Ehemaliger Antragsteller: Professor Dr. Gottfried Alber, bis 2/2023