Die Rolle der verschiedenen Sphingosin 1-Phosphat (S1P) Rezeptorsubtypen bei Entzündungsprozessen in vitro und in vivo bei entzündlichen Nierenerkrankungen

• Applicant: Professorin Dr. Andrea Huwiler (†)
• Subject Area: Pharmacology
• Term: from 2006 to 2010
• Project identifier: Deutsche Forschungsgemeinschaft (DFG) - Project number 26333961

Sphingosin 1-phosphat (S1P) hat sich in den letzten Jahren als zentrales Signalmolekül etabliert, das bei einer Vielzahl von physiologischen und pathophysiologischen Prozessen involviert ist. So ist seine Beteiligung für die Gefäßbildung essentiell, da das Fehlen des S1P1-Rezeptorsubtyps bei der Maus letal ist. Zusätzlich spielt S1P auch bei Entzündungsprozessen eine wichtige Rolle und kann sowohl die Expression einiger pro-entzündlicher Enzyme hemmen, als auch die Expression von pro-fibrotischen Proteinen hochregulieren und damit eine Organfibrose fördern.In diesem Projekt soll untersucht werden, welche Bedeutung den einzelnen S1P-Rezeptorsubtypen bei den molekularen Mechanismen einer Entzündungsreaktion und deren Abheilung am Zellkulturmodell der Mesangiumzelle zukommt. Weiterhin soll der Mechanismus der S1P-Rezeptor-Desensibilisierung durch (1) Rezeptor-Phosphorylierung, (2) Rezeptor-Internalisierung und (3) Protein- und mRNA-Abbau, sowie der Mechanismus der Kreuzaktivierung von S1P-Rezeptoren zu anderen für das Entzündungsgeschehen relevante Rezeptoren, insbesondere für den TGFß-Rezeptor, näher untersucht werden. Diese Zellkulturexperimente sollen durch in vivo Studien an Tiermodellen chronisch-entzündlicher Nierenerkrankungen komplementiert werden.Zusammenfassend sollen diese Studien helfen abzuklären, ob einer der S1P-Rezeptorsubtypen bei der Entstehung und dem Verlauf von entzündlichen Nierenerkrankungen involviert ist und damit durch die Entwicklung von selektiven Rezeptorantagonisten als neuer therapeutischer Angriffspunkt bei der Behandlung solcher entzündlichen Nierenerkrankungen dienen könnte.

• DFG Programme: Research Units
• Subproject of: FOR 784: Signalling by Fatty Acid Metabolites and Sphingolipids
• Participating Person: Professor Dr. Josef M. Pfeilschifter