Crystalline als neuroprotektive and neuroregenerative Behandlungsstrategien im experimentellen Glaukom

• Antragstellerin: Professorin Dr. Verena Prokosch-Willing
• Fachliche Zuordnung: Augenheilkunde
• Förderung: Förderung seit 2014
• Projektkennung: Deutsche Forschungsgemeinschaft (DFG) - Projektnummer 263817636

Das Glaukom ist eine der Hauptursachen für Erblindung und charakterisiert durch Verlust von retinalen Ganglienzellen (RGC). Die Senkung des Augeninnendrucks (IOD) als Hauptrisikofaktor, ist derzeit die einzige Therapie zur Verlangsamung der Krankheit. Trotz IOD Senkung schreitet das Glaukom häufig fort. Die Situation wird durch die mangelnde Regenerationsfähigkeit der RGCs als Neurone des ZNS verschärft. Ein besseres Verständnis der Mechanismen, die mit dem RGC Schaden, der anschließenden Apoptose und der mangelnden Regeneration verbunden sind, bleibt eine große Herausforderung. In unserer ersten Förderperiode (PR 1569/1-1) "Molekulare Biomarker in der Behandlung des experimentellen Glaukoms und ihre funktionelle Auswirkung auf Apoptose- und Regenerationsbezogene Signalwege" haben wir verschiedene Glaukom-Modelle auf funktioneller, zellulärer und molekularer Ebene im analysiert. Mittels Proteomik identifizierten wir molekulare Marker und untersuchten die mit ihnen verbundene Neuroprotektion und Neuroregeneration. Crystalline waren die auffälligsten Marker und zeigten im Verlauf der Krankheit sehr spezifische Expressionsmuster in Retina und Glaskörper. Die intravitreale Injektion von alphaA und betaB2 in vivo zeigte neuroprotektive Wirkungen. Intravitreale Verabreichung von betaB2 und betaB2-NPCs förderte sogar die Neuroregeneration. Außerdem wurden alpha, beta und gamma Crystalline aus dem Medium in die Zellen aufgenommen, zum Ort der Läsion transportiert und üben ihre Wirkung vermutlich über neurotrophe und kalziumabhängige Wege aus. Crystalline bilden als Heat-shock Proteine jedoch eine ganze Familie von alpha (A and B), beta (A1/3, A2, A4, B1, B2, B3) und gamma (A, B, C, D, E, S) Crystallinen. Das Zusammenspiel sowie die genauen neuroprotektiven und neuroregenerativen Mechanismen sind unklar und sind Ziel der zweiten Förderperiode.Mittels targeted Proteomik wird dabei die Expression der gesamten Crystalline und assoziierten Veränderungen inkl. der weniger häufigen in regenerativen und degenerativen Prozessen analysiert. Die Key Crystalline werden so identifiziert und entsprechende relevante Interaktionen und Signalwege entschlüsselt. Das neuroprotektive und regenerative Potential der fünf interessantesten Kandidaten wird in retinalen und RGC Zellkulturen analysiert. Durch Blockade möglicher Signalwege und Analyse des Überstandes werden die Signalwege bestätigt. Als letzter Schritt wird mit den beiden vielversprechensten Kandidaten Neuroprotektion und Regeneration in vivo verifiziert.

• DFG-Verfahren: Sachbeihilfen