Crosstalk von Sphingolipiden, Prostanoiden und Endocannabinoiden bei der Nozizeption
Final Report Abstract
Ziel des Projektes war es, das Zusammenspiel zentraler und peripherer Effekte von Sphingosin-1-Phosphat (S1P) in Bezug auf die Regulation anderer Lipidmediatoren bei entzündlichen und neuropathischen Schmerzen zu klären. Dazu wurden Gewebe- und Plasmakonzentrationen von Sphingolipiden, Prostanoiden und Prostamiden bei entzündlichen und neuropathischen Schmerzen in Wildtyp und verschiedenen Knockout Mäusen bestimmt. Wir konnten zeigen, dass eine S1P-Synthese bei entzündlichen und neuropathischen Schmerzen nicht am Entzündungsort sondern im Rückenmark induziert wird. Eine Beeinflussung der Cyclooxygenase-2 Expression oder der Prostaglandinsynthese durch S1P war nicht zu beobachten. Die systemische oder spinale Applikation von S1P Rezeptoragonisten verringerte deutlich das Schmerzverhalten von Tieren mit entzündlichen oder neuropathischen Schmerzen. Der für die Behandlung der Multiplen Sklerose zugelassene S1P Rezeptoragoniste FTY720 konnte neuropathische Schmerzen im gleichen Maße wie das zur Behandlung von neuropathischen Schmerzen häufig eingesetzte Gabapentin verringern. Die zugrundeliegenden spinalen Mechanismen konnten teilweise aufgeklärt werden. So konnten wir zeigen, dass die gleichzeitige Aktivierung von 2 S1P-Rezeptoren notwendig ist, um den antinozizeptiven Effekt bei neuropathischen Schmerzen zu erreichen. Auf zellulärer Ebene führte die Applikation von S1P Rezeptoragonisten zu einer Hemmung der cAMP-abhängigen Aktivierung von NMDA Rezeptoruntereinheiten. Als weiterer potentieller Mechanismus, der zu einer S1P-vermittelten Antinozizeption beitragen könnte, wurde die aktivitätsinduzierte Internalisierung von TRPV1 in peripheren sensorischen Neuronen identifiziert, wobei es noch geklärt ist, ob dieser Mechanismus zu den spinalen antinozizeptiven Effekten von FTY720 beiträgt.
Publications
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