Regulation der Aktivierung humaner gamma/delta T-Zellen durch neutrophile Granulozyten: Mechanismen und translationale Implikationen

• Antragsteller: Professor Dr. Dietrich Kabelitz
• Fachliche Zuordnung: Immunologie
• Förderung: Förderung von 2014 bis 2018
• Projektkennung: Deutsche Forschungsgemeinschaft (DFG) - Projektnummer 264241294

Vgamma9/Vdelta2 (Vg9Vd2) T-Zellen stellen die Hauptgruppe der gamma/delta (gd) T-Zellen im menschlichen Blut dar. Im Unterschied zu konventionellen CD4+ und CD8+ T-Zellen erkennen sie keine Peptide sondern Pyrophosphate aus dem mikrobiellen oder eukaryoten Isoprenoid Biosyntheseweg (Phosphoantigene, pAg). Die Präsentation solcher pAg erfolgt unabhängig von HLA Klasse I oder II Molekülen, erfordert aber die Expression von Butyrophilin 3A1 (BTN3A1/CD277). Die endogene pAg Produktion in Tumorzellen und Monozyten kann durch Behandlung mit Aminobisphosphonaten wie Zoledronat (ZOL), welche zur Therapie der Osteoporose und von Knochenmetastasen eingesetzt werden, massiv gesteigert werden. ZOL-behandelte Monozyten stimulieren die selektive Aktivierung und Expansion von Vg9Vd2 T-Zellen, und ZOL-behandelte Tumorzellen werden deutlich besser durch Vg9Vd2 T-Zellen abgetötet. ZOL wurde daher bereits zusammen mit IL-2 Tumorpatienten gegeben, um tumorreaktive Vg9Vd2 T-Zellen in vivo zu aktivieren, allerdings mit eingeschränktem Erfolg. Wir haben vor kurzem berichtet, das neutrophile Granulozyten nach Aufnahme von ZOL die anschließende Aktivierung von Vg9Vd2 T-Zellen durch ZOL massiv supprimieren, was die beobachtete Anergie und quantitative Abnahme der gd T-Zellen nach intravenöser ZOL Therapie mit erklären könnte. Hierbei spielt die Produktion von reaktiven Sauerstoffmetaboliten (ROS) durch ZOL-aktivierte Granulozyten eine Rolle, kann aber allein die beobachtete Suppression nicht erklären. Wir möchten daher in diesem Vorhaben im Detail auf molekularer und zellulärer Ebene die Regulation von Vg9Vd2 T-Zellen durch neutrophile Granulozyten untersuchen. Hierzu sollen zunächst Granulozyten und Monozyten in Hinblick auf ihre Präsentationsfunktion für pAg verglichen werden (Expression/Regulation wichtiger Moleküle wie BTN3A1/CD277 und Farnesyl Pyrophosphat Synthase, endogene Produktion von pAg nach ZOL Stimulation). Ferner werden der Einfluß von ZOL u.a. auf ROS Produktion, NADPH Oxidase Aktivität und Zytokelett Reorganisation sowie differentielle Genexpressionsmuster nach ZOL Stimulation vergleichend in beiden Zellpopulationen (Granulozyten. Monozyten) untersucht. Die Vg9Vd2 T-Zell Aktivierung und suppressive Aktivität von Granulozyten wird auch aus dem Blut von Krebspatienten untersucht, welche neu mit ZOL behandelt werden. Schließlich sollen Strategien zur Unterbindung der inhibitorischen Aktivität von Granulozyten entwickelt werden. Fernziel ist es, dadurch die Wirksamkeit von gd T-Zell-basierten immuntherapeutischen Strategien zu verbessern.

• DFG-Verfahren: Sachbeihilfen