Aufdeckung der wechselseitigen Regulation zwischen Endozytose und Stoffwechsel während des Übergangs vom Fasten zur Nahrungsaufnahme in der Leber

• Antragstellerin: Professorin Dr. Anja Zeigerer, Ph.D.
• Fachliche Zuordnung: Endokrinologie, Diabetologie, Metabolismus ; Public Health, Gesundheitsbezogene Versorgungsforschung, Sozial- und Arbeitsmedizin ; Zellbiologie
• Förderung: Förderung von 2014 bis 2023
• Projektkennung: Deutsche Forschungsgemeinschaft (DFG) - Projektnummer 264299965

Die Prävalenz von Fettleibigkeit und Typ-2-Diabetes erreicht zunehmend epidemische Ausmaße. Trotz vorhandener Behandlungsmöglichkeiten steigen die Zahlen von Diabetikern weiter an und das Auftreten von Spätschäden lässt sich durch die Einstellung des Blutzuckerspiegels nicht verhindern. Aufgrund der daraus entstehenden erheblichen medizinischen und sozioökonomischen Herausforderung ist es unerlässlich, neue Therapieoptionen zu entwickeln. Typ-2-Diabetes ist die Folge von Multiorgandefekten, die zu einer Fehlregulation der Glukosehomöostase führen. Durch die Fähigkeit von Hepatozyten, ihren Stoffwechsel den externen Nährstoffverfügbarkeiten anzupassen, spielt die Leber eine zentrale Rolle in der Glukosehomöostase. Dies wird besonders während des Übergangs zwischen Fasten und Nahrungsaufnahme mit dem Umschalten von Glukoseproduktion zu Glukosespeicherung deutlich. Bisher konzentrierte sich die Forschung hauptsächlich auf das Verständnis molekularer Signalwege, die diesen Übergang steuern. Die zugrundeliegenden intrazellulären Modellierungsprozesse, die zu einer angemessenen metabolischen Reaktion der Hepatozyten beitragen, sind jedoch kaum verstanden.Wir haben kürzlich erstmals gezeigt, dass das endosomale System von zentraler Bedeutung bei der Regulierung des Glukosestoffwechsels ist. Knockdown der endosomalen GTPase Rab5 in der Mausleber führte zu einer Hemmung der hepatischen Glukoseproduktion. Zudem deuten unsere Daten darauf hin, dass das endosomale System kollektiv auf externe Nährstoffverfügbarkeiten reagiert, was auf eine spezifische Funktion des endosomalen Membrantransports während des Übergangs zwischen Hungern und Nahrungsaufnahme schließen lässt. Des Weiteren identifizierten wir eine neue Funktion von Vps37a, einer Komponente des Endosomal Sorting Complexes Required for Transport (ESCRT), bei der Regulation des Insulin-Signalwegs und der glukoneogenen Genexpression. Interessanterweise fanden wir, dass die Expression von Vps37a in db/db Mäusen und bei Diabetikern mit Fettleber erniedrigt ist, was auf eine klinische Relevanz unserer Daten hindeutet.Der vorliegende Antrag hat zum Ziel zu verstehen, wie Vps37a den Insulin Signalweg und den Glukosestoffwechsel in der Leber reguliert. Mittels Modulation der Vps37a Expression planen wir, die neuartige Funktion dieser ESCRT-Komponente bei der Glukosehomöostase zu entschlüsseln. Darüber hinaus werden wir untersuchen, wie die Remodelierung des endosomalen Systems zum Übergang zwischen Fasten und Nahrungsaufnahme beiträgt. Insbesondere werden wir uns auf die Ubiquitinierung als Abbausignal für Rezeptoren während des Fastens bzw. der Nahrungsaufnahme konzentrieren. Insgesamt soll dieses Projekt neue Einblicke in die intrazelluläre Regulation des Glukosestoffwechsels während des Fastens und der Nahrungsaufnahme durch Membrantransport-Prozesse in der Leber liefern und den Weg für eine Anwendung in der Kontrolle der hepatischen Glukoseproduktion und damit der Behandlung von Typ-2-Diabetes ebnen.

• DFG-Verfahren: Sachbeihilfen