Einfluss der Endothelwachstumsfaktoren VEGF-C/D auf die entzündungsinduzierte Lymphangiogenese in der Pathogenese chronisch entzündlicher Darmerkrankungen

• Antragsteller: Dr. Felix Becker
• Fachliche Zuordnung: Gastroenterologie ; Anatomie und Physiologie
• Förderung: Förderung von 2014 bis 2015
• Projektkennung: Deutsche Forschungsgemeinschaft (DFG) - Projektnummer 264371287

Chronisch entzündliche Darmerkrankungen (CED) wie auch tierexperimentelle Modelle der CED sind durch eine Expansion (Angio-, Lymphangiogenese) und signifikante Veränderungen im intestinalen Gefäß- und Lymphsystem gekennzeichnet. Dabei wird dem lymphatischen System eine übergeordnete Rolle im Abtransport interstitieller Flüssigkeit sowie Immun- und antigenpräsentierender Zellen als Reaktion auf entzündliche Stimuli zugesprochen. Die Bildung neuer Blutgefäße hingegen scheint den Entzündungsvorgang zu unterstützen. Es wurden dabei Signalmoleküle aus der Familie der Vascular Endothelial Growth Factors (VEGF-C/D) mit ihren korrespondierenden Rezeptoren (VEGFR-2/3) als zentrale Wachstumsfaktoren in der entzündungsinduzierten Lymphangiogenese identifiziert. Die oftmals komplizierten Wechselwirkungen und überlappenden Effekte dieser Wachstumsfaktoren auf Angio-und Lymphangiogenese sind dabei noch nicht ausreichend geklärt. Aktuelle Studien belegen einen protektiven Effekt für die selektive Induktion der Lymphangiogenese in tierexperimentellen CED Modellen. Diese Studien zeigen, dass in der Pathogenese intestinaler Entzündungen die Bildung neuer Blutgefäße (Angiogenese) entzündungsfördernd, die Lymphangiogenese hingegen entzündungshemmend wirken kann. Wir stellen daher folgende Hypothese auf: Die intestinale Entzündung in der CED ist mit der Freisetzung pro-lymphangiogener Faktoren (VEGF-C/D, VEGFR-3) verbunden, die über die Induktion der Lymphangiogenese einen positiven Effekt auf den Entzündungsverlauf haben. Diese Arbeitshypothese soll anhand der drei nachfolgenden Ziele überprüft werden. Ziel 1: Bestimmung systematischer (Blut) und lokaler (Darm) basaler sowie entzündungsinduzierter Spiegel von a) VEGF-C/D b) VEGFR-2/3 sowie c) ihrer löslichen (soluble "s") Formen sVEGFR-2/3 im Entzündungsmodell der Dextran Sodium Sulfat (DSS) induzierten Colitis. Ziel 2: Verwendung von genetisch modifizierten Mausstämmen (Chy-3, FOXC2+/-, Pax6+/-) und Adenovirus (Ad) gesteuerter Aktivierung der Transkription pro-lymphangiogener VEGFs mittels Ad-VEGFR3-Ig, Ad-VEGF-C156S, Ad-VEGF-D zur Charakterisierung von Signalwegen in der entzündungsinduzierten Lymphangiogenese im Modell der DSS Colitis. Ziel 3: Beschreibung molekularer Wirkmechanismen von VEGF-C/D und Ad-VEGFR-3-Ig in in vitro Modellen der lymphatischen Endothelbarriere und lymphatischer Muskelzell-Kontraktion. Ziel des vorliegenden Projektes ist somit die Charakterisierung von Signalwegen in der Angio- und Lymphangiogenese mit dem Schwerpunkt des Adenovirus induzierten pro- lymphangiogenen Gentransfers. Das bessere Verständnis VEGF abhängiger Veränderung im Prozess der entzündungsinduzierten Lymphangiogenese (Ziel 1) sowie die Beschreibung möglicher molekularer und zellulärer Mechanismen (Ziel 3) stellen in Kombination mit potentiell therapeutischen Eingriffen in VEGF gesteuerten Signalkaskaden (Ziel 2) einen wichtigen Beitrag zum weiteren Verständnis der vaskulären Pathogenese der CED dar.

• DFG-Verfahren: Forschungsstipendien
• Internationaler Bezug: USA
• Gastgeber: Professor J. Steven Alexander, Ph.D.