Telomerase während der Regeneration des Pankreas und im Pankreaskarzinom

• Antragsteller: Dr. Patrick Neuhöfer
• Fachliche Zuordnung: Gastroenterologie ; Evolutionäre Zell- und Entwicklungsbiologie der Tiere
• Förderung: Förderung von 2014 bis 2016
• Projektkennung: Deutsche Forschungsgemeinschaft (DFG) - Projektnummer 264550824

Die Bauchspeicheldrüse besteht aus zwei funktionell und histomorphologisch getrennten Kompartimenten, einer exokrinen und endokrinen Drüse. Als endokrine Drüse produziert das Pankreas Hormone, als exokrine Drüse Verdauungsenzyme. Die Biologie des Pankreas wurde intensiv untersucht um die Behandlung von Erkrankungen der Bauchspeicheldrüse, wie Pankreatitis, dem duktalem Adenokarzinom des Pankreas (PDAC) und Diabetes zu verbessern. Fortschritte in der Stammzellbiologie haben das Interesse an der Pankreasentwicklung und Regeneration des Pankreas erhöht.Telomerase besteht aus der reversen Transkriptase TERT und der RNA Untereinheit TERC. Telomerase hat sich als ein wichtiger Faktor in Stammzellen erwiesen, der nicht nur in embryonalen Stammzellen in der Entwicklung aktiv ist, sondern auch in Stamm- und Vorläuferzellen im adulten Organismus. Die kanonische Funktion von Telomerase ist die Erhaltung von Chromosomenenden was die Zellen vor der Induktion von Seneszenz und Apoptose schützt. Die kanonische Funktion von Telomerase benötigt TERT und TERC. Neueste Studien zeigen das TERT neben der kanonischen noch andere (nicht-kanonische) Funktionen in Stammzellen und der Gewebshomöostase besitzt. Um neue Stammzellpopulationen im Pankreas zu finden werde ich in der im Labor von Dr. Artandi generierten TERT-GFP knock-in Reportermauslinie Expressionsanalysen während der Pankreasentwicklung durchführen. FACS Analysen der TERT+ Zellen werden darüber Aufschluss geben ob es sich bei TERT+ Zellen um Stamm- bzw. Vorläuferzellen des Pankreas handelt. Ich werde außerdem die Rolle von TERT in der exokrinen Regeneration mit Hilfe von lineage-tracing Studien untersuchen indem ich eine Pankreatitis in der induzierbaren knock-in TERT-iCre Reportermaus, induziere. Um die nicht-kanonische Rolle von TERT in der Regeneration zu untersuchen werde ich TERT im Pankreas während der Pankreatitis inaktivieren.Bauchspeicheldrüsenkrebs ist die vierthäufigste Ursache für tumorabhängige Todesfälle in den USA mit der niedrigsten Fünfjahresüberlebensrate aller Tumorerkrankungen. Telomerase wird in 90% humaner Tumoren mit Hilfe transkriptioneller Hochregulierung von TERT reaktiviert und Mutationen im TERT Gen prädisponieren für das Pankreaskarzinom im Menschen. Im zweiten Teil meines Antrags werde in die Expressionsmuster von TERT in einem Kras-induziertem Mausmodell für PDAC untersuchen und TERT+ Zellen aus dem Pankreas isolieren und analysieren ob es sich dabei um Tumorstammzellen handelt. Zusätzlich werde ich die nicht-kanonische Rolle von TERT in diesem PDAC Modell untersuchen.Die erfolgreiche Durchführung der hier vorgestellten Experimente wird neue Erkenntnisse über die Stammzellfunktionen während der Entwicklung und Regeneration des Pankreas erbringen und Aufschlüsse über den Mechanismus geben wie Pankreaskarzinomzellen Seneszenz umgehen und die Tumorbildung initiieren.

• DFG-Verfahren: Forschungsstipendien
• Internationaler Bezug: USA
• Gastgeber: Professor Steven Artandi, Ph.D.