Die Beeinträchtigung von Autophagie bei zystischer Fibrose führt zu einer erhöhten Persistenz von Burkholderia cenocepacia in humanen Makrophagen

• Antragstellerin: Dr. Kathrin Krause
• Fachliche Zuordnung: Parasitologie und Biologie der Erreger tropischer Infektionskrankheiten
• Förderung: Förderung von 2014 bis 2017
• Projektkennung: Deutsche Forschungsgemeinschaft (DFG) - Projektnummer 264645464

Für Patienten mit Zystischer Fibrose (ZF) stellt die Infektion mit Burkholderia cenocepacia ein erhebliches Risiko dar und ist mit einer geringen Überlebensrate assoziiert. Sobald eine Infektion vorliegt, erleiden ZF Patienten eine chronisch-destruktive Entzündung der Atemwege sowie eine schwere Sepsis (sog. Cepacia-Syndrom). Murine Makrophagen beseitigen eine Infektion mit B. cenocepacia durch Autophagie. In Makrophagen aus ZF Mäusen werden jedoch Autophagie-relevante Moleküle durch das mutierte Cystic Fibrosis Transmembrane Conductance Regulator-(CFTR)-Protein aggregiert und stehen somit zur Bildung von Autophagosomen nicht mehr zu Verfügung. Im Vergleich zum Wildtyp weisen murine ZF Makrophagen zudem eine höhere Expression von p62 auf. Das Adaptermolekül p62 transportiert im Allgemeinen für den Abbau markierte Strukturen zum Autophagosom und besitzt eine Tendenz zur Selbstaggregation. Vorausgehende Arbeiten haben gezeigt, dass die Herunterregulation von p62 in murinen ZF Makrophagen zu einer Freisetzung von Autophagiemolekülen aus den CFTR-Aggregaten führt und somit die Bildung B. cenocepacia-haltiger Autophagosomen ermöglicht. Der daraus resultierende lysosomale Abbau des Bakteriums geht mit einer Eindämmung der Infektion einher. In humanen ZF Makrophagen konnte ebenfalls eine erhöhte Vermehrung von B. cenocepacia im Vergleich zum Wildtyp festgestellt werden. Es ist jedoch unklar, ob dies auf einem Defekt im Autophagiesystem beruht. Studien mit unterschiedlichen bakteriellen Erregern haben zudem gezeigt, dass die Produktion von IL-1beta in Abwesenheit von Autophagie erhöht und die Bildung von Autophagosomen durch Caspase-1 inhibiert wird. Mit dem vorliegenden Antrag soll daher die Frage geklärt werden, ob die verminderte Autophagieaktivität in humanen ZF Makrophagen zu einer erhöhten Persistenz von B. cenocepacia sowie einer vermehrten Prozessierung von Caspase-1 führt. Darüber hinaus soll festgestellt werden, ob die Wiederherstellung des Autophagiesystems durch Herunterregulation von p62 mit einem Rückgang entzündlicher Reaktionen einhergeht. Durch die gewonnen Daten soll die Bedeutung von p62 für die Bekämpfung einer B. cenocepacia-Infektion bei ZF Patienten verifiziert werden.

• DFG-Verfahren: Forschungsstipendien
• Internationaler Bezug: USA
• Gastgeberin: Professorin Amal Amer, Ph.D.