Die Rolle von Fibrinogen für die T-Zell-Rekrutierung bei Neuroinlfammation.

• Antragstellerin: Dr. Sophia Bardehle
• Fachliche Zuordnung: Molekulare und zelluläre Neurologie und Neuropathologie
• Förderung: Förderung von 2014 bis 2016
• Projektkennung: Deutsche Forschungsgemeinschaft (DFG) - Projektnummer 264677378

Multiple Sklerose (MS) ist eine chronisch-entzündliche Erkrankung des zentralen Nervensystems (ZNS), bei der es zur Bildung von demyelinisierenden Läsionen kommt, die meist zu progressiven, motorischen Störungen führen. Während immunologische Prozesse umfassend beschrieben sind, bleibt die Krankheitsursache weiterhin ungeklärt. Die Charakterisierung der neurovaskulären Nische ist von großer Bedeutung, um molekulare Faktoren und Funktionen der Blut-Hirn-Schrank in der Entstehung von neuroinflammatorischen Erkrankungen besser zu verstehen. Bahnbrechende Erkenntnisse aus dem Labor von Frau Prof. Dr. Akassoglou belegen, dass während der Öffnung der Blut-Hirn-Schranke das Plasmaprotein Fibrinogen in das ZNS Gewebe eintritt und über die Interaktion mit CD11b/CD18 Integrin-gekoppelten Rezeptoren zur Aktivierung von Mikroglia und Makrophagen führt. Im Falle einer Schädigung der Blut-Hirn-Schranke bilden sich Fibrin-Ablagerungen in spezifischen Läsionsarealen, die auch in der Umgebung von demyelinisierdenden Plaques in MS Patienten beobachtet werden. In einem Tiermodell für MS, der EAE (experimentelle autoimmun Enzephalomyelitis), ist es der Forschungsgruppe um Frau. Prof. Dr. Akassoglou nun gelungen, durch genetische oder pharmakologische Inhibierung von Fibrinogen die Aktivierung der angeborenen Immunantwort zu hemmen und auch neurologische Symptome einzudämmen. Während diese Ergebnisse wichtige Funktionen von extravaskulärem Fibrinogen in der Regulation der angeborenen Immunantwort im ZNS belegen, bleibt dessen Einfluss auf die erworbene, T-Zell-vermittelte Immunantwort weiter unbekannt.Meine Hypothese ist nun, dass Fibrinogen Interaktion mit CD11b/CD18 Integrin-gekoppelten Rezeptoren, welche auf Antigen-präsentierenden Zellen exprimiert sind, die Aktivierung und Einwanderung von T-Zellen in das ZNS beeinflusst. Ziel dieser experimentellen Studie ist es, zu untersuchen welche Rolle Fibrinogen für die Migration, Infiltration und Aktivierung von T-Zellen spielt. Um den Effekt von Fibrinogen zu untersuchen, werde ich die Migration von Fluoreszenz-markierten, myelin-spezifischen T-Zellen und deren Zell-Zell-Interaktionen im demyelinisierenden Rückenmarksgewebe von EAE-induzierten Mäusen mittels in vivo 2-Photonenmikroskopie in Echtzeit beobachten. Im nächsten Schritt wird der Signalweg, der die Fibrinogen/CD11b/CD18-induzierte Aktivierung von Antigen-präsentierenden Zellen mit einer erworbenen Immunantwort verknüpft, analysiert. Insgesamt werden diese neuen Erkenntnisse maßgebend zum Verständnis von zellulären und molekularen Mechanismen beitragen, die im Zusammenhang mit Entzündungen im ZNS, Demyelinisierung und Funktionen der Blut-Hirn-Schranke stehen. Der Erforschung von Fibrin-vermittelten Mechanismen und deren Auswirkungen im ZNS wird für die Entwicklung neuer Therapieansätze für MS eine große Bedeutung beigemessen.

• DFG-Verfahren: Forschungsstipendien
• Internationaler Bezug: USA
• Gastgeberin: Professorin Katerina Akassoglou, Ph.D.