Neuartige Enzymologie in bakteriellen Sekundärstoffwechselwegen

• Antragsteller: Professor Dr. Robin Teufel
• Fachliche Zuordnung: Stoffwechselphysiologie, Biochemie und Genetik der Mikroorganismen
• Förderung: Förderung von 2014 bis 2021
• Projektkennung: Deutsche Forschungsgemeinschaft (DFG) - Projektnummer 264679367

Der Sekundärstoffwechsel stellt eine wahre Fundgrube für außergewöhnliche Enzymologie dar, wie anhand Flavin-abhängiger Enzyme veranschaulicht wird, die eine Fülle an erstaunlichen Redoxreaktionen katalysieren und damit einen wichtigen Beitrag zur reichen strukturellen Vielfalt der Naturstoffe leisten. Jedoch verstehen wir die chemische Vielseitigkeit und Reaktivität des Flavin Cofaktors erst teilweise, ungeachtet der intensiven Bemühungen der letzten Jahrzehnte. Meine Forschung wird sich der Aufklärung der Flavin-abhängigen Biosynthese des äußerst ungewöhnlichen Antibiotikums Griseorhodin A mariner Streptomyces Bakterien widmen. Wie auch andere Mitglieder der Rubromycin Polyketidfamilie weist Griseorhodin A eine signifikante Bioaktivität gegenüber den klinisch relevanten Enzymen HIV reverse Trankriptase und humane Telomerase auf. Infolgedessen gelten Rubromycine als potentielle Kandidaten für die medizinische Wirkstoffentwicklung. Bemerkenswerterweise verursacht eine einzigartige Spiroketalgruppe, welche für die Bioaktivität entscheidend ist, eine drastische Verdrehung der sonst ebenflächigen Struktur dieser Verbindungen. Höchstwahrscheinlich wird dieses Spiroketal durch eine Abfolge hoch komplexer Umlagerungen des Kohlenstoffgerüsts mit Hilfe Flavin-abhängiger Enzyme gebildet. Um diese biosynthetische Meisterleistung zu untersuchen, werde ich heterolog produzierte Enzyme für die in vitro Rekonstitution des Griseorhodin A Biosyntheseweges verwenden, was die Identifizierung aller enzymatischen Reaktionen, Zwischenprodukte und uncharakterisierter Griseorhodinanaloga erlauben sollte. Im Anschluss an die funktionelle Bestimmung werden die Schlüsselenzyme mechanistisch und strukturell charakterisiert. Das Erlangen eines detaillierten Verständnisses dieser beispiellosen Redoxchemie würde darüber hinaus das Bioengineering des Synthesewegs ermöglichen, mit dem Ziel, neuartige Griseorhodin-Analoga mit verbesserten pharmakologischen Eigenschaften zu entwickeln. Ich erwarte, dass meine Forschungsarbeiten unser mechanistisches Verständnis erweitert wie in der Natur chemische Reaktivität kontrolliert wird, was nicht zuletzt für das aufstrebende Gebiet der synthetischen Biologie von großer Bedeutung ist. Da unzählige Lebensvorgänge von Flavin-vermittelter Katalyse abhängen, kann die Entdeckung neuartiger Flavinbiochemie schlussendlich Licht auf verschiedenste Aspekte der Zellbiologie und Physiologie werfen.

• DFG-Verfahren: Emmy Noether-Nachwuchsgruppen