Die Rolle der Serin/Threonin Kinase Ndr2 bei integrinvermittelter neuronaler Plastizität und Lernen

• Antragsteller: Professor Dr. Alexander Dityatev, Ph.D.; Professor Dr. Oliver Stork
• Fachliche Zuordnung: Molekulare Biologie und Physiologie von Nerven- und Gliazellen
• Förderung: Förderung von 2014 bis 2018
• Projektkennung: Deutsche Forschungsgemeinschaft (DFG) - Projektnummer 264761169

Integrinvermittelte Zelladhäsion und ihre Signale sind entscheidend für die Entwicklung und Plastizität des Zentralnervensystems. Insbesondere erweisen sich beta1-Integrine als bedeutend für die Langzeitpotenzierung im Hippokampus und für hippokampusabhängiges Lernen. Welche zellulären Mechanismen die Expression und Aktivierung von Integrinen an der neuronalen Zelloberfläche regulieren ist jedoch weitestgehend unverstanden. Wir haben kürzlich zeigen können, dass die Serin/Threonin Kinase Ndr2 den intrazellulären Transport von beta1-Integrin und seine Oberflächenexpression während der neuronalen Differenzierung kontrolliert. Als stressinduziertes Zielprotein des Hippo Signalwegs kontrolliert Ndr2 so das Wachstum und die Verzweigung von Dendriten in hippokampalen Neuronen. Die Generierung von Mausmutanten mit konstitutiver bzw. konditionaler Ablation des Ndr2 Gens hat uns nun in die Lage versetzt Ndr2/beta1-Integrin Interaktionen auch in vivo zu untersuchen; unsere bisherigen Ergebnisse bestätigen die Kontrolle dendritischer Differenzierung im Hippokampus durch Ndr2 und weisen auf Störungen des Arbeits- und Kurzzeitgedächtnis in hippokampusabhängigen Paradigmen hin. Ziel unseres Projektes ist eine detaillierte Analyse der Ndr2/beta1-Integrin Interaktionen und ihrer Funktion im Rahmen der strukturellen und funktionellen synaptischen Plastizität und der Gedächtnisbildung. Hierzu verknüpfen die Antragsteller ihre Expertise in Verhaltensgenetik und Molekularer Neurobiologie (Stork), sowie Zell- und Systemphysiologie (Dityatev). Wir werden aktuelle Technologien wie die Lasermikrodissektion und Zweiphotonenmikroskipie einsetzen um molekulare Aktivierungsprozesse und Synapsendynamik zu untersuchen. So wollen wir einerseits die Ndr2 Expression während der Entwicklung des Hippokampus und infolge von Stresserfahrungen aufklären. Andererseits werden wir die Auswirkungen eines Ndr2 Verlustes auf die Aktivierung von beta1-Integrin und auf beta1-Integrin-abhängige Signalwege im Hippokampus biochemisch darstellen und die morphologischen und physiologischen Eigenschaften Ndr2-defizienter der Hippokampusneurone untersuchen. Dies wird uns erlauben die Rolle von synaptischen und dendritischen Ndr2/beta1-Integrin Interaktionen bei hippokampusabhängigem Lernen zu bestimmen, das wir im Rahmen einer umfassenden Verhaltensanalyse von Ndr2 Mutanten untersuchen. Zur Differenzierung von akuten synaptischen Ndr2/beta1-Integrin Funktionen von solchen während der neuronalen Entwicklung werden wir unsere neuen konditionalen Ndr2 Mutanten und verschiedene CRE Rekombinase Treiberlinien einsetzen. In diesem Sinne werden wir zudem die Bedeutung Ndr2-abhängiger Prozesse für durch juvenile und adulte Stresserfahrungen induzierte Lernstörungen untersuchen und die Möglichkeiten einer Wiederherstellung synaptischer Plastizität und Lernens in Ndr2 defizienten Tieren durch eine akute Stimulation residualen Integrins eruieren.

• DFG-Verfahren: Sachbeihilfen