Role of the Serine/Threonin Kinase Ndr2 in Integrin-mediated Neural Plasticity and Learning
Final Report Abstract
Frühere Arbeiten zeigten, dass die Serin-/Threonin-Kinase Ndr2 eine Schlüsselrolle bei der Entwicklung des Nervensystems spielt, indem sie den Wuchs und die Verzweigung der Dendriten und Axone während des Neuritenwachstums lenkt. Diese Entwicklungsfunktion wird durch die Aktivierung von β1-Integrin über die Phosphorylierungsverstärkung an der Thr788/789-Seite von β1-Integrin vermittelt. Jetzt haben wir die Bedeutung der Ndr2/β1-Integrin-Interaktion bei der neuralen Plastizität von Erwachsenen untersucht. In elektrophysiologischen Aufzeichnungen der CA1-Region des Hippokampus von konstitutiven Ndr2-Knockout-Mäusen (Ndr2-KO) zeigte sich eine durch Hochfrequenzstimulation induzierte Beeinträchtigung der Langzeitpotenzierung (LTP) wie sie zuvor bei β1-Integrin-defizienten Mäusen beobachtet wurde. Die basale synaptische Übertragung und die Kurzzeitplastizität, die als Paired-Pulse-Facilitation und Kurzzeitpotenzierung (STP) nach Hochfrequenzstimulation gemessen wurden, waren bei Ndr2-KO-Mäusen im Vergleich mit Wildtyp- Wurfgeschwistern normal. Die beeinträchtigte LTP bei Ndr2-KO-Mäusen wiederholte sich bei konditionell Ndr2-defizienten Mäusen (NDR2-cKO), bei denen die Genablation durch die Expression von Cre-Rekombinase unter Steuerung des Ca2+/Calmodulin-abhängigen Proteinkinase-II-(CaMKII)- Promoters induziert wurde. In Übereinstimmung mit der beeinträchtigten LTP bei Ndr2-cKO-Mäusen zeigten transgene weibliche Mäuse, die unter dem Einfluss des CaMKII-Promoters übermäßig Ndr2 exprimieren, eine erhöhte CA1-LTP. Die Daten legen nahe, dass der Mangel an synaptischer Plastizität bei Ndr2-defizienten Mäusen eher auf die akute Ndr2-Funktion im erwachsenen Gehirn zurückzuführen ist als auf Entwicklungsstörungen. Neben der beeinträchtigten LTP zeigten Ndr2-cKO- Mäuse eine verminderte STP. Da diese Störung nicht bei konstitutiven Ndr2-KO-Mäusen festgestellt werden konnte, scheint sie während der Entwicklung kompensiert zu werden. Die Gabe von ß1-Integrin-stimulierenden Liganden (RGD-Peptide) stellte die LTP bei Ndr2-KO-Mäusen auf Wildtypniveau wieder her. Dies legt nahe, dass die Beeinträchtigung der LTP auf eine verminderte Integrinsignalgebung während der LTP-Induktion zurückzuführen ist. Da die ß1-Integrinsignalgebung nachweislich die Aktivität der NMDA-Rezeptoren unterstützt, haben wir das Verhältnis zwischen NMDA- und AMPA-rezeptorvermittelten Strömen bei Ndr2-cKO beurteilt und überprüft, ob die Gabe des NMDA-Rezeptoragonisten D-Serin die LTP bei Ndr2-cKO retten kann. Bemerkenswerterweise war das Verhältnis zwischen NMDA- und AMPA-rezeptorvermittelten Strömen bei Ndr2-cKO-Mäusen bei normaler künstlicher Zerebrospinalflüssigkeit reduziert, konnte aber durch D-Serinbehandlung bis auf Wildtypniveau wiederhergestellt werden, wodurch auch die LTP wiederhergestellt werden konnte. Daher unterstützt unsere Untersuchung die Ansicht, dass die Ndr2-Signalgebung durch ß1-Integrine und NMDA-Rezeptoren für die synaptische Plastizität in der CA1-Region des Hippokampus erforderlich ist. Eine beeinträchtigte LTP entspricht dem Ergebnis einer parallelen Verhaltensanalyse von Ndr2-defizienten Mäusen (Projekt von Oliver Stork, Institut für Biologie, Otto-von-Guericke-Universität Magdeburg), die einen erheblichen Mangel beim räumlichen Lernen von Ndr2-KO-Mäusen im Water Cross Maze offenbarte, wobei keine Störungen beim Erkundungs- oder Angstverhalten vorlagen. Unsere zusätzliche Versuchsreihe zeigte, dass die Signalgebung durch ß1-Integrine einer inhibitorischen Steuerung durch die extrazelluläre Matrix unterliegt. Deren enzymatische Verdauung kann die CA1-LTP in hippokampalen Schnitten erheblich fördern.
Publications
- (2018) Increased Excitability and Reduced Excitatory Synaptic Input Into Fast-Spiking CA2 Interneurons After Enzymatic Attenuation of Extracellular Matrix. Front Cell Neurosci. 12:149
Hayani H, Song I, Dityatev A
(See online at https://doi.org/10.3389/fncel.2018.00149)
