Analyse der Regulation und molekularen Funktion der beiden T-Box Transkriptionsfaktoren Tbx2 und Tbx3 in der Entwicklung der murinen Lunge

• Antragsteller: Professor Dr. Andreas Kispert
• Fachliche Zuordnung: Entwicklungsbiologie
• Förderung: Förderung von 2014 bis 2020
• Projektkennung: Deutsche Forschungsgemeinschaft (DFG) - Projektnummer 264816801

Die Entwicklung vieler Organe in Wirbeltieren beruht auf einer präzisen räumlichen und zeitlichen Koordination von Proliferationsraten und Differenzierungsmustern in benachbarten Zell- und Gewebekompartimenten. So erhalten werden der Verzweigungsmorphogenese der embryonalen Lunge Signale aus den epithelialen endodermalen Lungenknospen das unterliegende Mesenchym in einem undifferenzierten hochproliferativen Zustand, was wiederum auf das überliegende Epithel zurückwirkt und in einem iterativen Prozess das kontinuierliche Auswachsen des bronchialen Baums vermittelt. Obwohl in vielen Organen einschließlich der Lunge die molekulare Identität der epithelialen und mesenchymalen Signale identifiziert wurde, welche die Proliferation der Vorläuferzellen aufrechterhalten, ist immer noch unzureichend verstanden, wie diese Signale molekular integriert werden, um den Zellzyklus zusteuern. Wir haben vor kurzem gezeigt, dass der T-Boxtranskriptionsfaktor Tbx2 die Proliferation des distalen Lungenmesenchyms aufrechterhält und dessen Differenzierung durch die direkte Repression der bekannten Zellzyklusinhibitoren Cdkn1a und Cdkn1b inhibiert. Unsere weitergehenden vorläufigen Arbeiten legen nun nahe, dass Tbx2 und das nahe verwandte Tbx3 verschiedene epitheliale Signale integrieren, um eine ganze Reihe von anti-proliferativ wirkenden Genaktivitäten im Lungenmesenchym zu hemmen. Wir wollen deshalb die Regulation und molekulare Funktion von Tbx2 und Tbx3 in der Lunge weitergehend analysieren. Die konkreten Ziele dieses Projektes sind:1. Analyse der Regulation der Expression von Tbx2 und Tbx3 in der Lunge.Dazu wollen wir sowohl die Wirkung der Hemmung einzelner als auch mehrerer Signalwege ( Shh, Wnt, Bmp,Tgfß) auf die Expression von Tbx2/Tbx3, und den Beitrag von Tbx2/Tbx3 zur Funktion dieser Signalwege in der Lunge bestimmen.2. Die Analyse der molekularen Funktion von Tbx2/Tbx3 im Lungenmesenchym. Hierzu wollen wir eine weitergehende phänotypische Charakterisierung von Lungen mit konditionellem Verlust von Tbx2 und/oder Tbx3 bzw. mit adulter Überexpression von Tbx2 im Lungenmesenchym durchführen, die Rolle der Wnt, Bmp und Interferon Signalwege als mögliche unabhängige Effektoren der Funktion von Tbx2/Tbx3 charakterisieren, und direkte Zielgene der beiden Transkriptionsfaktoren in diesem Gewebe identifizieren und analysieren. Ich verspreche mir von diesen Experimenten neue Erkenntnisse über die zellulären und molekularen Kontrollmechanismen der Verzweigungsmorphogenese in der Lunge, und der von Tbx2 und Tbx3 abhängigen Transkriptionskaskaden. Diese Erkenntnisse können auch einen wichtigen Beitrag leisten, die Bedeutung der beiden Transkriptionsfaktoren in der Tumorgenese besser zu verstehen.

• DFG-Verfahren: Sachbeihilfen