Hierarchische dreidimensionale Bildgebung einer gestörten Osteoblastenaktivität zum Nachweis von Knochenmetastasen und ossärer Läsionen des multiplen Myeloms

• Antragsteller: Professor Dr. Claus-Christian Glüer
• Fachliche Zuordnung: Hämatologie, Onkologie
• Förderung: Förderung von 2014 bis 2018
• Projektkennung: Deutsche Forschungsgemeinschaft (DFG) - Projektnummer 179902948

Knochen stellt ein komplexes Organ dar, in dem multiple Zelltypen im Prozess der Knochenmetastasierung miteinander interagieren. In der ersten Förderperiode haben wir Mausmodelle zur in vivo-Bildgebung von Knochenmetastasen etabliert, bei denen osteolytische und osteosklerotische Läsionen entstehen. Wir haben neue Bildgebungsverfahren entwickelt und getestet, darunter I) Kinetikanalysen zur Bindung eines fluoreszierenden Bisphosphonatkonjugats, bei der die Aufnahmeraten als Orts-spezifischer Indikator des metabolischen Status dienen, II) ein Registrierungsverfahren für Zeitraffer- Mikro-CT, das die Langzeit-Präzision von Knochenmineral- und Knochenmikrostruktur-messungen in vivo verbessert, und mit dem lokale Regionen von Knochenanbau oder Knochenabbau identifiziert werden können, und III) Korrekturmethoden für die Abschwächung optischer Signale im Knochengewebe. Wir haben ferner IV) ein transgenes Mausmodell mit Rekombination des Osterix-Promotors etabliert, der die Expression des fluoreszierenden Katushka-Protein reguliert, welches somit Osteoblasten und mesenchymale Stammzellen (MSC) markiert und V) haben gezeigt, dass das fluoreszierende Kiss1-Peptid-Konjugat Knochenmetastasen sowie Myelomzellen und benachbarte MSC markiert. Ausgerüstet mit diesem Instrumentarium an Biomarkern für diagnostische und therapeutische Markierung und mit Hilfe weiterer Entwicklungen planen wir die Hypothese zu testen, dass hierarchische multimodale Biomarkerbildgebung, bei der mesoskopische mit mikroskopische Methoden verknüpft werden, eine raum-zeitliche Charakterisierung der metastatischen Krankheitsaktivität und der Therapieeffekte gestatten. Unsere spezifischen Ziele für die zweite Förderungsperiode beinhalten: I) den Einsatz unseres transgenen Osterix-Katushka-Mausmodells, um die Dynamik Tumor-assoziierter MSC und Osteoblasten als potentiellen Biomarker für knochenmetastatische Krankheitsprogression und Therapieeffekte mesoskopisch wie mikroskopisch in vivo zu untersuchen, II) die Optimierung und Validierung optischer Bisphosphonat-Konjugate, die selektiv und schnell an Orten aktiver osteosklerotischer Metastasen binden und III) die Entwicklung von Mikro-CT und Second Harmonic Generation Bildgebungsmethoden als Biomarker für die multimodale Analyse des Metastasenschweregrads bei osteolytischen, osteosklerotischen und gemischten Läsionen. Die erfolgreiche Etablierung hybrider Mikro-CT- und Multiphoton/Nahinfrarot-Verfahren wird die Entwicklung von Methoden zur in vivo-Bildgebung von Knochenmetastasen und ossären Läsionen des Myeloms mit Markern, die in SKELMET-Partnerprojekten entwickelt wurden, ermöglichen, darunter der Kiss1-Rezeptor und Junctional adhesion molecule 2. Mit den Studien, die in diesem Antrag dargestellt werden, sollen Fortschritte in der Entwicklung präklinischer Bildgebungsmarker mit Translationspotential hinsichtlich Krankheitsbekämpfung und Therapiekontrolle erzielt werden.

• DFG-Verfahren: Forschungsgruppen
• Teilprojekt zu: FOR 1586: SKELMET - Mesenchymale und osteogene Signalwege in der Knochenmetastasierung
• Mitverantwortlich: Dr. Sanjay Tiwari