Allosterische Wirkstoffe gegen Aurora-Kinasen zur Krebsbehandlung

• Antragsteller: Dr. Ricardo M. Biondi
• Fachliche Zuordnung: Pharmazie ; Pharmakologie
• Förderung: Förderung von 2014 bis 2018
• Projektkennung: Deutsche Forschungsgemeinschaft (DFG) - Projektnummer 264918179

Die Krebstherapie der Zukunft wird voraussichtlich auf personalisierter Medizin mit einer Kombination aus gezielten Medikamenten bestehen, die aufgrund spezifischer Charakteristika der jeweiligen Tumoren ausgewählt werden. Mittelfristig wird daher ein größeres Arsenal aus selektiven Wirkstoffen benötigt. Proteinkinasen stellen dabei bedeutende Targets dar und zahlreiche Wirkstoffe wurden im letzten Jahrzehnt entwickelt, die die ATP-Bindetasche der Kinasen zum Ziel haben. Allerdings sind die meisten dieser Wirkstoffe wenig selektiv. Als Alternative gibt es steigendes Interesse an allosterischen, nicht-ATP-kompetitiven Regulatoren. In den letzten 12 Jahren haben wir eine allosterische Regulationsstelle (PIF-Tasche) in der großen Familie der AGC-Kinasen entdeckt und charakterisiert. Wir waren auch Wegbereiter darin, AGC-Kinasen pharmakologisch mit niedermolekularen Verbindungen über die PIF-Tasche zu aktivieren und zu inhibieren. Aurora-Kinasen (AurA, AurB und AurC) sind nahe mit AGC-Kinasen verwandt und werden durch die Proteine TPX2 und INCENP aktiviert, welche in einem Äquivalent der PIF-Tasche binden. Aurora-Kinasen sind wichtige Regulatoren bei der Zellteilung, werden überexprimiert in diversen Krebsarten und stellen vielversprechende Targets für die Krebstherapie dar. Darüber hinaus stabilisiert AurA N-Myc und beide Proteine wirken zusammen als onkogene Partner in 20-30% aller Neuroblastoma im Kindesalter. Es wird erwogen, dass die Inhibition von AurA mit allosterischen Verbindungen den AurA/N-Myc-Komplex destabilisiert und somit zum Abbau von N-Myc führt. Dies wäre ein effizienter Ansatz zur Krebsbehandlung. Als vorläufige Arbeiten für diesen Antrag haben wir ein Medium-Throughput-Screening durchgeführt und niedermolekulare Modulatoren identifiziert, die TPX2 von der PIF-Tasche verdrängen und somit allosterische Wirkmechanismen aufzuweisen scheinen. Eine Verbindung, PSx137, haben wir bereits näher charakterisiert: sie inhibiert die AurA-Aktivität in vitro, fördert den Zellzyklus-Arrest von humanen Krebszellen in der G2/S-Phase und ist toxisch für diese Zellen in Kultur. Dieses Projekt zielt darauf ab, den strukturellen Wirkmechanismus von PSx137 und anderer im Screening identifizierter Verbindungen zu analysieren und Kristallstrukturen von Aurora-Kinasen im Komplex mit diesen allosterischen Wirkstoffen zu generieren. Derartige Strukturinformationen werden zum einen die Bindestelle der Verbindungen aufzeigen und uns insbesondere in die Lage versetzen, die zugrunde liegenden Mechanismen der allosterischen Kommunikation zwischen PIF-Tasche und dem aktiven Zentrum zu ergründen. Darüber hinaus wird dieses Projekt essentielle Informationen für die rationale Verbesserung dieser allosterischen Wirkstoffe hinsichtlich Wirksamkeit und Selektivität liefern und könnte somit zur Entwicklung von neuartigen Krebsmedikamenten beitragen. Dieses Projekt fügt sich ein in das Konzept der translationalen Krebsforschung am Universitätsklinikum Frankfurt.

• DFG-Verfahren: Sachbeihilfen