Cyclooxygenasen als Modulatoren allergischer Reaktionen, mechanistische Hintergründe und therapeutisches Potential

• Antragstellerin: Professorin Dr. Margitta Worm
• Fachliche Zuordnung: Dermatologie
• Förderung: Förderung von 2014 bis 2023
• Projektkennung: Deutsche Forschungsgemeinschaft (DFG) - Projektnummer 264921598

Cyclooxygenase-(COX-)Inhibitoren (COXi) sind verbreitete Medikamente, die von geschätzt 30 Millionen Menschen täglich eingenommen werden. Allergische Erkrankungen sind von hoher Prävalenz (≈30% in Industrieländern). Während die aggravierende Rolle von COXi bei allergischen Erkrankungen gut belegt ist, scheinen die molekularen Netzwerke hinter dieser Beziehung komplex, was die diskrepante und widersprüchliche Literaturlage belegt.Unser Startpunkt war, dass COXi die Anaphylaxie (ANA) in einem Mausmodell verstärkt, indem sie Mastzellen (MC) auf erhöhte Reaktivität vorbereitet („Priming“). Unsere Theorie war, dass das Fehlen von PGE2 für den Effekt verantwortlich ist. Die erste Förderperiode hat erbracht, dass die Hypothese tatsächlich stimmt, und sogar mehr als das: Sowohl exogenes als auch endogenes PGE2 konnten die ANA auf Basalniveau drücken oder gingen darüber hinaus. Gleichzeitig milderte die Ligation der drei PGE2-Rezeptoren EP2, EP3 und EP4 die Ausprägung der ANA.Da EP3 in vivo die MC-Aktivität drosselte, in vitro hingegen anregte, wurde ein indirekter EP3-vermittelter Schaltkreis in unserer Hypothese berücksichtigt. Zusammengefasst gibt es demnach drei Wege, über die PGE2 die MC-Aktivität einschränkt: EP2 und EP4 inhibieren MCs auf Zell-autonome Weise, während EP3 sie über Intermediator(en) dämpft. Effizienz und gleichgerichtete Wirkung der verschiedenen Systeme bieten eine Erklärung für die Wirksamkeit von PGE2 in der ANA-Prävention.Im Hautpricktest senkte Aspirin ebenfalls die Aktivitätsschwelle der MCs, was Relevanz und Breite des erhöhten Ansprechens auf Allergen nach COXi auch beim Menschen belegt.Interessanterweise wiesen ANA-Patienten auffällig reduzierte PGE2 Spiegel auf, und zwar bereits basal. Dies deutet darauf hin, dass reduziertes PGE2 ein allgemeines Merkmal und vielleicht sogar Ursache der ANA darstellt, nicht nur nach COXi, sondern auch durch intrinsische Faktoren, die PGE2 depletieren (und dadurch zu ANA prädisponieren).Kurzum, PGE2 scheint eng verknüpft mit Neigung und Schweregrad der ANA. Die zweite Förderperiode zielt darauf ab, die vorliegenden Befunde zu erhärten und zu spezifizieren unter Verwendung von „knockout“-Strategien in vivo. Dies wird ergänzt durch in vitro Ansätze an primären MCs, die in komplexe Systeme eingebettet sind, um die Rolle ein jeder EP-Entität zu erfassen und die Ereignisfolge so vollständig wie möglich nachzuvollziehen. Durch Anwendung eines Kandidaten-„pathway“-Ansatzes wurde zusätzlich eine Pilotstudie integriert, um die genetischen Grundlagen des PGE2-Mangels im Kontext der ANA zu erarbeiten. Dies wird langfristig eine prä-symptomatische Diagnostik bei Risiko-Patienten und Implementierung präventiver und therapeutischer Strategien erlauben (z. B. PGE2-erhöhende Aktivitäten). Mit diesem Projekt wollen wir helfen, das vielschichtige Netzwerk hinter der PGE2-Allergie-Verbindung zu entwirren und einige seiner bedeutenden Elemente aufzudecken.

• DFG-Verfahren: Sachbeihilfen