Die Rolle der Fucosylierung und Sialysierung im afferenten und efferenten Zweig einer humoralen Immunantwort

• Antragsteller: Dr. Benjamin-Maximillian Fiebiger, Ph.D.
• Fachliche Zuordnung: Immunologie
• Förderung: Förderung von 2014 bis 2015
• Projektkennung: Deutsche Forschungsgemeinschaft (DFG) - Projektnummer 265089626

Am Fc-Teil von Antikörpern des Subtyps IgG befindet sich eine Zuckerstruktur welche als core glycan bezeichnet wird. Bestimmte Erweiterungen dieser Zuckerkette, durch Konjugation weiterer Moleküle, spielen eine zentrale Rolle bei der Induktion entsprechender Effektormechanismen, wie zum Beispiel einer Antikörper-abhängigen anti-Tumor Antwort oder der therapeutischen Anwendung von intravenös verabreichten Immunglobulin G Präparationen (IVIG) zur Suppression von akuten Autoimmunreaktionen. Daher bestimmt die Zuckerzusammensetzung ob entweder pro- oder gar anti-inflammatorische Immunantworten induziert werden. Die Konjugation von Fucose ist an ungefähr 95 Prozent aller Immunglobulin G Moleküle zu beobachten und beeinträchtigt die Bindungsaffinität zum murinen Antikörperrezeptor FcyRIV wie auch zum humanen Rezeptor FcyRIIIa. Im Gegensatz dazu resultiert die Konjugation einer Sialylgruppe am äußeren Ende des Zuckerrückgrates in der Induktion einer anti-inflammatorischen Immunantwort. Diesem Effekt liegt auch die suppressive Wirkung von IVIG zugrunde, da IVIG-Präparationen, welche mit sialysierten IgG angereichtert wurden, einen weit höheren therapeutischen Nutzen zeigten um Autoimmunerkrankungen wie Rheumatoide Arthritis (RA), Idiopatische Thromzytopenische Purpura (ITP) und Chronisch inflammatorische demyelinisierende Polyneuropathie (CIDP) zu behandeln. Dieser immunmodulatorische Effekt basiert auf einem indirekten Mechanismus, bei welchem sialysierte IgG an Makrophagen der Marginalzone binden, diese aktivieren und die Produktion von IL-33 veranlassen. Dies induziert die Sezernierung des TH2-Zytokins IL-4 durch basophile Granulozyten. IL-4 verursacht schliesslich die Expression des inhibitorischen Fc-Rezeptors FcyRIIB auf Effektormakrophagen, wodurch sich eine Verschiebung des Schwellenwertes zur Aktivierung dieser Immunzellen ergibt und sich somit ein immunsuppressiver Effekt einstellt. Basierend auf diesen Erkenntnissen soll im Zuge dieser Arbeit die inhibitorische Wirkung von sialysierten Antikörpen näher charakterisiert, und deren Einfluss auf die Inhibition von Effektor-T-Zellen untersucht werden. Im Mittelpunkt steht dabei die Untersuchung der Aktivierung regulatorischer T-Zellen als weiteren Mechanismus zur Wiederherstellung peripherer Immuntoleranz durch sialysierte Antikörper. Des Weiteren soll die Rolle der Enzyme Fut8 und St6gal1, welche für die Fucosylierung beziehungsweise Sialysierung verantwortlich sind, im Hinblick auf die B-Zell-Entwicklung und -differenzierung sowie deren Beitrag zur Generierung einer effizienten humoralen Immunantwort näher charakterisiert werden. Die Beantwortung dieser Fragestellungen ist von entscheidender Bedeutung um Antikörper-anhängige therapeutische Anwendungen zu verbessern und somit Patienten gezielter behandeln zu können.

• DFG-Verfahren: Forschungsstipendien
• Internationaler Bezug: USA
• Gastgeber: Professor Dr. Jeffrey V. Ravetch, Ph.D.