Ist eine gegen PARP1 gerichtete bildgebende Sonde geeignet um den Erfolg einer Tumor-Radiotherapie zu bewerten und ist sie der konventionallen 18F-FDG Bildgebung unter- oder überlegen?

• Antragstellerin: Professorin Dr. Susanne Kossatz, Ph.D.
• Fachliche Zuordnung: Nuklearmedizin, Strahlentherapie, Strahlenbiologie
• Förderung: Förderung von 2014 bis 2016
• Projektkennung: Deutsche Forschungsgemeinschaft (DFG) - Projektnummer 265100635

Das Monitoring einer Tumortherapie mittels FDG-PET, welches die Glukoseaufnahme eines Tumors darstellt, ist heute eine etablierte Standardmethode. Es gibt jedoch eine Subpopulation von Patienten, welche zwar infolge einer Radiotherapie einen Rückgang der FDG-Aufnahme im PET zeigt, jedoch kurz darauf ein Tumorrezidiv aufweist. Wir vermuten, dass diese Tumoren infolge der Radiotherapie und dem damit einhergehenden verringerten Metabolismus unsichtbar für FDG-PET geworden sind obwohl sie weiterhin existieren. Wir wollen den dahinterliegenden Mechanismus aufklären um diese Subpopulation von Patienten zu identifizieren und besser behandeln zu können. Durch die Radiotherapie wird PARP1 aktiviert und auch exprimiert. Das Enzym PARP1 repariert die durch die Radiotherapie entstandenen DNA Schäden in Krebszellen. Unserer Hypothese zufolge kann eine Unterversorgung der Zellen mit dem Cofaktor NAD auftreten, wodurch die Glukoseaufnahme der Zellen gehemmt wird, ohne dass diese zwangsläufig sterben. Deswegen werden Zellen für FDG unsichtbar, denn FDG-PET braucht, genauso wie Glukose, NAD um in Zellen verankert zu werden. Ziel unserer Untersuchungen ist es demzufolge, diesen Prozess in vitro und in vivo nachzuweisen und zu charakterisieren um in der Zukunft das Therapiemonitoring nach einer Radiotherapie zu verbessern. Darüber hinaus wollen wir untersuchen, inwieweit PARP1 Tracer geeignet sind, den Erfolg einer Radiotherapie anzuzeigen. Die Untersuchungen werden mit dem PARP1 Inhibitor iPARP durchgeführt, der von Olaparib, einem PARP-Inhibitor der sich als therapeutisches Molekül in klinischen Studien befindet, abgeleitet sind. In unserer Studie wird der Inhibitor PARPi für die Fluoreszenzbildgebung nach Konjugation des Fluorochrom Bodipy-Fl (iPARP) und PET (18F-iPARP) eingesetzt. Die Studie wird die genannten Prozesse zunächst in vitro untersuchen, wo die Auswirkung der Radiotherapie von Zellen auf die FDG-Aufnahme, die PARP1 Expression, die iPARP Aufnahme und die Verfügbarkeit von NAD erfasst wird um die Zusammenhänge zwischen diesen Parametern zu erfassen. In den vivo Untersuchungen erfolgt die Therapie mittels intensitätsmodulierter Radiotherapie. Anschließend wird mittels in vivo Echtzeit-Mikroskopie des Tumorgewebes nach Injektion von iPARP die PARP-Expression im Tumorgewebe untersucht und Korrelation zur FDG-Aufnahme (FDG-PET) und zur Verfügbarkeit von NAD hergestellt (mittels hyperpolisierter Magnetresonanztomographie). Wir glauben, dass PARP1 Tracer ideal sind, um ultimativ im Rahmen der klinischen Bildgebung zu bestimmen, ob Tumorzellen nach radiotherapeutischer Behandlung aktiv sind oder nicht.

• DFG-Verfahren: Forschungsstipendien
• Internationaler Bezug: USA