mTOR abhängige Wachstumskontrolle im Herzen
Zellbiologie
Zusammenfassung der Projektergebnisse
Das Ziel des Emmy Noether-Projektes war es, wichtige translationale, mTOR-abhängige Kontrollmechanismen in Herzerkrankungen zu verstehen und daraus neue therapeutische Möglichkeiten für die Behandlung des chronischen Herzversagens zu entwickeln. Die molekularen Signalwege dieser differenzierten mTORC1 abhängigen, myokardialen Hypertrophie und Remodellierungsprozesse waren nicht geklärt. Vorarbeiten hatten gezeigt, dass pharmakologische und genetische Inhibition von mTORC1 die Herzfunktion sowohl in Modellen chronischer Druckbelastung als auch nach Myokardinfarkt und in genetischen hypertrophen Kardiomyopathien verbessern und pathologisches Remodeling verhindern konnte. In dem Projekt wurden erfolgreich umfangreiche in vivo und in vitro Studien in der Maus mit dem Ziel durchgeführt, ein zelltypspezifisches Translatom während kardialen Wachstumsprozessen zu identifizieren. Darüber hinaus wurde die Rolle des mTORC1 bindenden Proteins Pras40 in Herzen charakterisiert. Es konnte gezeigt werden, dass das Fehlen von Pras40 in Herzmuskelzellen zu einer Minderfunktion des Herzmuskels und pathologischen Umbauprozessen führt. Dahingegen schützt eine vermehrte Expression von Pras40 vor Herzversagen und pathologischen Umbauprozessen. Diese Ergebnisse weisen darauf hin, dass eine zelltypspezifische Modulation der mTORC1-Aktivität ein vielversprechendes Target für die Behandlung von Herzerkrankungen ist. Es konnte ebenfalls das Pras40-abhängige Translatom bestimmt werden, wodurch Gene identifiziert werden können, die auf translationaler Ebene (mTORC1-abhängig) reguliert werden. Es konnten vielversprechende Kandidaten in Mausmodellen charakterisiert werden. Funktionale Studien von translational regulierten Transkripten wie z.B. Ybx-1 und Cand2 lassen vermuten, dass die mTOR-abhängige Translationskontrolle für die schnelle Adaptation an kardialen Stress notwendig ist, aber auch pathologische Umbauprozesse induziert. Im Emmy Noether-Projekt gelang es außerdem, neue Interaktionspartner von Pras40 aufzudecken, die möglicherweise den kardioprotektiven Effekt von Pras40 erklären können und es konnte begonnen werden die Funktion von freien (mTOR ungebundenen) Pras40 aufzuklären. Weiterhin wurde durch Ribosomales Profiling eine aktive Translation von neuen sORFs in Kardiomyozyten erkannt. In weiterführenden Untersuchungen konnten wir die zentrale Funktion von Spaar in der Regulation des kardialen Reperfusionsschadens aufzeigen. Zusammenfassend lässt sich sagen, dass Translationskontrolle über Pras40 und mTORC1 kardiale Genexpression und Herzfunktion reguliert. Durch eine vermehrte Aktivierung von mTORC1 in Kardiomyozyten werden pathologische Umbauprozesse initiiert. Mögliche therapeutische Prinzipien konnten charakterisiert werden und weitere Studien mit dem Ziel einer Translation in Richtung neuer Therapien sind geplant.
Projektbezogene Publikationen (Auswahl)
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S100A4 protects the myocardium against ischemic stress. J Mol Cell Cardiol. 2016 Nov;100:54-63
Doroudgar S, Quijada P, Konstandin M, Ilves K, Broughton K, Khalafalla FG, Casillas A, Nguyen K, Gude N, Toko H, Ornelas L, Thuerauf DJ,. Glembotski CC, Sussman MA, Völkers M
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2019. m6A-mRNA methylation regulates cardiac gene expression and cellular growth. Life Sci Alliance 2:e201800233
Kmietczyk V, Riechert E, Kalinski L, Boileau E, Malovrh E, Malone B, Gorska A, Hofmann C, Varma E, Jürgensen L, Kamuf-Schenk V, Altmüller J, Tappu R, Busch M, Most P, Katus HA, Dieterich C, Völkers M
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2019. Monitoring Cell Type- Specific Gene Expression Using Ribosome Profiling In Vivo During Cardiac Hemodynamic Stress. Circ Res CIRCRESAHA.119.314817
Doroudgar S, Hofmann C, Boileau E, Malone B, Riechert E, Gorska AA, Jakobi T, Sandmann C, Juergensen L, Kmietczyk V, Malovrh E, Burghaus J, Rettel M, Stein F, Younesi FS, Friedrich UA, Mauz V, Backs J, Kramer G, Katus HA, Dieterich C, Völkers M
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PRAS40 suppresses atherogenesis through inhibition of mTORC1- dependent pro-inflammatory signaling in endothelial cells. Sci Rep., 2019 Nov 14;9(1)
Zhang KZ, Schecker J, Krull A, Riechert E, Jürgensen L, Kamuf-Schenk V, Burghaus J, Kiper L, Ho TC., Wöltje K, Stangl V, Katus HA, Stangl K, Völkers M, Althoff, TF
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A Multi-Network Comparative Analysis of Transcriptome and Translatome Identifies Novel Hub Genes in Cardiac Remodeling. Front Genet. 2020 Nov 16;11:583124
Boileau E, Doroudgar S, Riechert E, Jürgensen L, Ho TC, Katus HA, Völkers M, Dieterich C
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Saraf-dependent Activation of mTORC1 Regulates Cardiac Growth. J Mol Cell Cardiol, 141, 30-42, 2020
Sanlialp A, Schumacher D, Kiper L, Varma E, Riechert E, Ho TC, Hofmann C, Kmietczyk V, Zimmermann F, Wirth A, Gorska AA, Burghaus J, Camacho Londoño JE, Katus HA, Doroudgar S, Freichel M, Völkers M
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Identification of dynamic RNA-binding proteins uncovers a Cpeb4- controlled regulatory cascade during pathological cell growth of cardiomyocytes. Cell Reports. 11;35(6):109100, 2021
Riechert E, Kmietczyk V, Stein F, Schwarzl T, Sekaran T, Jürgensen L, Kamuf-Schenk V, Varma E, Hofmann C, Rettel M, Martin J, Ramirez-Pedrazza M, Fernandez M, Méndez R, Katus HA, Hentze MW, Völkers M
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Muscle-specific Cand2 is translationally upregulated by mTORC1 and promotes adverse cardiac remodeling. EMBO Rep. e52170, 2021
Górska AA, Sandmann C, Riechert E, Hofmann C, Malovrh E, Varma E, Kmietczyk V, Ölschläger J, Jürgensen J, Kamuf-Schenk V, Stroh C, Furkel J, Konstandin MH, Sticht C, Boileau E, Dieterich C, Frey N, Katus HA, Doroudgar S, Völkers M
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“RNA modifications in cardiovascular disease- an experimental and computational perspective” in Epigenetics in Cardiovascular Disease, Volume 24
Dieterich C, Völkers M
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„N6-Methyladenosine in the Heart” in Jurga, S., Barciszewski, J. (eds) Epitranscriptomics. RNA Technologies, vol 12. Springer, Cham
Kmietczyk V, Malovrh E, Völkers M
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Analysis of myocardial cellular gene expression during pressure overload reveals matrix based functional intercellular communication. iScience. Volume 25, Issue 3, 103965, 2022
Froese N, Cordero J, Abouissa A, Trogisch FA, Grein S, Szaroszyk M, Wang Y, Gigina A, Korf- Klingebiel M, Bosnjak B, Davenport CF, Wiehlmann L, Geffers R, Riechert E, Jürgensen L, Boileau E, Lin Y, Dieterich C, Förster R, Bauersachs J, Ola R, Dobreva G, Völkers M, Heineke J
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Transient inhibition of translation improves longterm cardiac function after ischemia/reperfusion by attenuating the inflammatory response
Hofmann C, Serafin A, Schwerdt OM, Younesi FS, Sicklinger F, Meyer IS, Malovrh E, Sandmann C, Jürgensen L, Kamuf-Schenk V, Stroh C, Löwenthal Z, Rettel M, Stein F, Katus HA, Jakobi T, Frey N, Leuschner F, Völkers M
