mTOR abhängige Wachstumskontrolle im Herzen

• Antragsteller: Professor Dr. Mirko Völkers
• Fachliche Zuordnung: Kardiologie, Angiologie ; Zellbiologie
• Förderung: Förderung von 2015 bis 2023
• Projektkennung: Deutsche Forschungsgemeinschaft (DFG) - Projektnummer 265635433

Der „mechanistic Target Of Rapamycin Complex 1“ (mTORC1) ist ein über die verschiedenen Spezies konservierter, zentraler Regulator der Proteinbiosynthese und des zellulären Wachstums. Im Herzen reguliert mTORC1 je nach Stimulus pathologische Hypertrophie oder physiologisches Zellwachstum sowie zelluläres Überleben während kardialer Ischämie. Bis heute sind die molekularen Signalwege dieser differenzierten mTORC1 abhängigen myokardialen Hypertrophie und Remodellierungsprozesse nicht geklärt.Das Ziel des Projektes ist es, wichtige translationale, mTOR-abhängige Kontrollmechanismen in Herzerkrankungen zu verstehen und daraus neue therapeutische Möglichkeiten für die Behandlung des chronischen Herzversagens zu entwickeln. Vorarbeiten hatten gezeigt, dass pharmakologische und genetische Inhibition von mTORC1 die Herzfunktion sowohl in Modellen chronischer Druckbelastung als auch nach Myokardinfarkt und in genetischen hypertrophen Kardiomyopathien verbessern und pathologisches Remodeling verhindern kann. Ebenso konnte durch eigene Ribosomal-Profiling (Ribo-seq) Ergebnisse Zelltyp-spezifisch in Kardiomyozyten in vivo die Bedeutung der mTOR-abhängigen cytoplasmatischen Genexpressionskontrolle auf translationaler Ebene gezeigt werden.Im vorliegenden Forschungsvorhaben soll daher die mTORC1 abhängige Wachstumskontrolle von Herzmuskelzellen in drei komplementären Strategien umfassend untersucht werden. Aufbauend auf den Vorarbeiten in Kardiomyozyten soll zunächst die Rolle der mTORC1 abhängigen Translationskontrolle in Endothelzellen und Fibroblasten in vivo untersucht werden. Ebenfalls soll die Bedeutung und Funktion eines in der ersten Förderperiode neu identifizierten mTORC1 Inhibitors (Spar) charakterisiert werden. Dieser wurde in Vorarbeiten durch Ribo-seq Experimente in Kardiomyozten identifiziert. Ein wesentlicher Fokus liegt drittens auf der weiteren Charakterisierung des mTORC1 Inhibitors „Proline Rich AKT Substrate of 40kD“ (PRAS40) bei pathologischer und physiologischer Hypertrophie. Zum Erreichen dieser Ziele werden etablierte in vitro Analysen, zelluläre und murine Modellsysteme eingesetzt.

• DFG-Verfahren: Emmy Noether-Nachwuchsgruppen