The role of testicular peritubular cells in human testicular ageing

• Antragsteller: Dr. Georg Josef Arnold; Professor Dr. Rüdiger Behr; Professor Dr. Artur Mayerhofer
• Fachliche Zuordnung: Reproduktionsmedizin, Urologie ; Endokrinologie, Diabetologie, Metabolismus ; Gerontobiologie und Geriatrie
• Förderung: Förderung von 2015 bis 2020
• Projektkennung: Deutsche Forschungsgemeinschaft (DFG) - Projektnummer 265636604

Altersabhängige morphologische Veränderungen und Funktionsbeeinträchtigungen des humanen Hodens betreffen endokrine Parameter und die Spermatogenese. Die Ursachen hierfür sind weitgehend unbekannt aber die Zellen, welche die Wand der Hodenkanälchen bilden, sind möglicherweise beteiligt. Hinweise hierfür ergeben sich aus dem bekannten fibrotischen Umbau der Tubuluswand im alten Hoden und stereologischen Studien, die aufzeigen, dass sich die Zahl der testikulären peritubulären Zellen (TPCs) im Alter verringert. Im Gegensatz zu anderen humanen testikulären Zellen ist es möglich, humane TPCs (HTPCs) zu kultivieren und zu untersuchen. Die bisher gewonnenen Erkenntnisse weisen auf eine zentrale Rolle dieser Zellen im Hoden hin. Über sezernierte parakrine Faktoren können sie den Hoden regulieren und zur Spermatogenese und spermatogonialen Stammzellnische beitragen. Zudem sind sie für den intratestikulären Transport von Spermien verantwortlich und liefern möglicherweise Vorläuferzellen für die Leydigzellpopulation. Unsere Voruntersuchungen belegen, dass HTPCs während der Kultivierung altern. Der Alterungsprozess beinhaltet Abnahme der Proliferation, Zunahme der Zellgröße, Expression von beta-Galactosidase (ß-Gal) und reduzierte Expression des Androgenrezeptors. Diese Seneszenzveränderungen sind wahrscheinlich Ausdruck weiterer unbekannter Veränderungen der HTPCs Funktion. Wir stellen die Hypothese auf, dass dies auch in vivo beim Mann und bei langlebigen Primaten vorkommt. Seneszenz von TPC könnte somit zur reduzierten Funktionalität des Hodens beim alten Mann beitragen. Untersuchungen an HTPCs und translationalen, nicht-human Primatenmodellen sollen die Hypothese testen und Mechanismen des Alterns des Hodens identifizieren. Wir planen (1) Untersuchungen an jungen und alten HTPCs. Die zelluläre und molekulare Charakterisierung dieser Zellen beinhaltet eine umfassende Sekretomanalyse, um so den Seneszenz-assoziierten sekretorischen Phänotyp (SASP) von HTPCs zu identifizieren. In zellulären Studien sollen die Auswirkungen von verändert-sezernierten Faktoren näher untersucht werden. Weitere Studien beinhalten die Charakterisierung des Glattmuskelphänotyps und Kontraktionsmessungen sowie die Analyse der Stammzellmarker von HTPCs. (2) Komplementär dazu werden in vitro und in situ Untersuchungen in testikulären Proben junger und alter, aber gesunder nicht-humaner Primaten (Callithrix jacchus und Macaca mulatta) geplant. Diese Untersuchungen erlauben es krankheitsbedingte Veränderungen von spezifisch-altersbedingten Veränderungen des Hoden zu unterscheiden, was beim Mann nicht möglich ist. Transkriptomanalysen und Untersuchungen der Hodenmorphologie komplementieren die Untersuchungen junger adulter und alter Callithrix jacchus. Wir erwarten, dass die Ergebnisse unserer Untersuchungen Mechanismen des Alterns des Hoden aufklären. Die Erkenntnisse könnten dazu beitragen, neue Therapien zu entwickeln mit dem Ziel Auswirkungen des Alterns zu begrenzen.

• DFG-Verfahren: Sachbeihilfen
• Mitverantwortliche: Dr. Thomas Fröhlich; Dr. Harald Welter