Die Rolle der L1 Retrotransposition in dopaminergen Neurone und Schizophrenie.

• Antragstellerin: Dr. Gabriela-Oana Bodea
• Fachliche Zuordnung: Molekulare Biologie und Physiologie von Nerven- und Gliazellen
• Förderung: Förderung von 2014 bis 2016
• Projektkennung: Deutsche Forschungsgemeinschaft (DFG) - Projektnummer 265911870

Dopaminerge Neurone im Mittelhirn (MbDA Neurone) befinden sich im ventralen tegmentalen Areal (VTA) und der Substantia nigra (SN) und modulieren willkürliche Bewegungen, Belohnungsverhalten, Wahrnehmung und Emotionen. Krankhafte Veränderungen in MbDA Neuronen sind mit verschiedenen neurologischen Erkrankungen wie Morbus Parkinson und Schizophrenie assoziiert. Es wird angenommen, das die Anfälligkeit der MbDA Neurone zu krankhaften Veränderungen auf einem Zusammenspiel von Umwelt- und genetischen Faktoren beruht. Die zugrunde liegenden Mechanismen sind aber kaum verstanden. Transponierbare Elemente, wie L1-Retrotransposons, deren Aktivierung durch genetische und/oder Umweltfaktoren ausgelöst wird, wurden kürzlich in Zusammenhang mit der Anfälligkeit und Pathophysiologie der Schizophrenie und anderere Erkrankungen gebracht. L1-Retrotransposons verändern das Genom durch Rekombinationen, Deletionen, chromosomalen Inversionen sowie Insertionen und können dadurch die Genexpression verändern. Mehrere Studien stellen einen Zusammenhang zwischen der Hyperaktivierung von L1-Elementen unter Stressbedingungen und Veränderungen in der Genexpression und/oder Funktion der MbDA Neurone in Schizophrenie her. In unserer Studie möchten wir die Aktivität der L1-Elemente in MbDA Neuronen während der Entwicklung und im adulten Gehirn und ihren potenziellen Beitrag zu krankhaften Veränderungen untersuchen. Wir werden L1-Expression und -Mobilität in MbDA Neuronen zu verschiedenen Entwicklungsstufen mit Hilfe einer Reportermaus analysieren. Diese Ergebnisse sollen durch eine Untersuchund der endogenen L1-Kopienzahl in der Maus validiert werden. Eine mögliche L1-Retrotransposition Aktivität in humanen MbDA Neuronen soll durch die Analyse von post mortem human Gehirnschnitten untersucht werden. Um einen potentiellen Zusammenhang zwischen der L1-Hyperaktivierung in MbDA Neuronen und Schizophrenie zu finden, werden wir die L1-Mobilität in post mortem humanen Gehirnproben von Kontroll- und Schizophreniepatienten und in etablierten Schizophrenie-Mausmodellen untersuchen. Schließlich werden wir die Aktivität der L1-Elemente durch Histon-Deacetylase oder Inhibitoren der Reversen Trankriptase in einem Schizophrenie-Mausmodell manipulieren. Wir werden die Effekte auf den molekularen und funktionellen Phenotyp der MbDA Neurone und auf das Verhalten der Mäuse untersuchen. Unsere Studie wird neue Einblicke in die Bedeutung der L1-Retrotransposition in MbDA Neuronen geben. Darüber hinaus erwarten wir, dass unsere Ergebnisse Einsichten in den mechanistischen Zusammenhang zwischen L1-Mobilität in MbDA Neuronen und den Ursachen der Schizophrenie erbringen werden. Ein verbessertes Verständnis der Pathophysiologie der Schizophrenie ist essentiel für die Entwicklung geeigneter Behandlungsstrategien für diese Krankheit.

• DFG-Verfahren: Forschungsstipendien
• Internationaler Bezug: Australien
• Gastgeber: Privatdozent Dr. Geoffrey J. Faulkner, Ph.D.