Physiologische Relevanz und Signaltransduktionsmechanismen des Adhäsions-GPCR GPR110

• Antragstellerin: Professorin Dr. Simone Prömel
• Fachliche Zuordnung: Pharmakologie ; Anatomie und Physiologie
• Förderung: Förderung von 2014 bis 2022
• Projektkennung: Deutsche Forschungsgemeinschaft (DFG) - Projektnummer 246212759

Adhäsions-G-Protein-gekoppelte Rezeptoren (aGPCR) habenessenzielle Funktionen in entwicklungsbiologischen,immunologischen und neurobiologischen Prozessen und besitzeneine große pathophysiologische Relevanz. Ihre außergewöhnlicheArchitektur weist auf einzigartige Signalmechanismen hin. EineGruppe aGPCR, welche aufgrund ihrer Konservierung undevolutionären Entstehung aus einem gemeinsamen Vorläufer fürAktivierungs- und Signaltransduktions-Untersuchungen äußerstgeeignet ist, sind Gpr110/Adgrf1, Gpr111/Adgrf2, Gpr115/Adgrf4 undGpr116/Adgrf5. Jeder dieser aGPCR vermittelt individuelle Signale,jedoch kann ein gebundener Agonist mehrere Rezeptoren aktivierenund diese distinkten Signale induzieren. Bisherige Erkenntnisselassen vermuten, dass alle Mitglieder dieser Gruppe mit zentralenbiologischen Prozessen assoziiert sind, wobei GPR110 als einer derältesten Vertreter hauptsächlich mit metabolischen Funktionen inVerbindung gebracht wird. Trotz dieser physiologischenZusammenhänge und ihrer hochinteressanten Signaleigenschaften istbislang sehr wenig über die Details der Funktion dieser aGPCRsbekannt, was die Einordnung der Relevanz ihrer Signalmechanismenin einen biologischen Kontext verhindert. Studien basierend auf einemGpr110-Knockout Mausmodell geben Hinweise darauf, dass derRezeptor tatsächlich eine Rolle in der Regulation metabolischerProzesse spielt und darüber hinaus in Nierenfunktionen involviert seinkönnte. Das beschriebene Forschungsprojekt stellt die Untersuchungder physiologischen Funktionen von GPR110 und der Bedeutungseiner Signaltransduktionsmechanismen in den Mittelpunkt. Die Zieledes Projekts sind: 1. Die Analyse der Rolle von GPR110 in der Nieresowie in der Regulation metabolischer Prozesse und 2. die Klärungder Relevanz der Signalmechanismen im jeweiligen physiologischenKontext. An eigene Vorarbeiten anknüpfend sollen diese Ziele miteiner Kombination aus in vivo, ex vivo und in vitro Methodenbasierend auf dem zur Verfügung stehenden Gpr110-KnockoutMausmodell, Zellkulturmodellen, sowie dem Wissen über die von demRezeptor vermittelten Signale verfolgt werden. Die physiologischeRelevanz von GPR110 in der Niere sowie eine potenzielle Rolle desRezeptors in renaler Verletzung soll ebenso charakterisiert werdenwie seine Bedeutung in metabolischen Prozessen. Darananschließend werden die Signalwege des aGPCR auf molekularerEbene in dem jeweiligen identifizierten biologischen Kontextanalysiert. Dabei soll ein Fokus des Projekts auf der Identifizierungvon Interaktionspartnern sowie der Untersuchung der Relevanz derRezeptoraktivierung liegen. Mit diesem Forschungsprojekt soll zumeinen die physiologische Relevanz des Rezeptors GPR110 sowiedessen Signalmechanismen im physiologischen Kontext geklärtwerden. Zum anderen können Erkenntnisse zum Verständnis derSignale von aGPCRs gewonnen werden, was längerfristig einenBeitrag zur Evaluation des pharmakologischen Potentials dieserRezeptorklasse ermöglicht.

• DFG-Verfahren: Forschungsgruppen
• Teilprojekt zu: FOR 2149: Aufklärung des Signalverhaltens von Adhäsions-GPCR